Epigenetikk: Når miljøet styrer genene

Er du aldri syk? Da kan du kanskje takke din mor og bestemor! Hvordan vi spiser, tenker og lever, programmerer genene våre og dermed helsa til kommende generasjoner. Denne programmeringa begynner allerede før et barn er unnfanget og kan nedarves gjennom flere slektsledd. Med andre ord kan kostholdet til din bestemor påvirke din helse i dag. Hvordan er det mulig?

Tekst Johnny Laupsa-Borge Foto Shutterstock

I 2007 sendte BBC et TV-program som presenterte for mange et nytt forskningsfelt kalt epigenetikk, hvor man studerer hvordan ulike faktorer påvirker aktiviteten og funksjonen til våre gener. Budskapet i programmet ble oppsummert på følgende måte: ”I hjertet av dette nye feltet ligger en enkel, men omstridt idé, nemlig at gener har ”hukommelse”, og at livet til dine besteforeldre – luften de pustet, maten de spiste, ordene de sa – kan påvirke deg flere tiår etterpå, trass i at du aldri har opplevd det samme selv.”

Etter programmet ble en artikkel publisert i det anerkjente tidsskriftet Nature, der professor i genetikk Adrian Peter Bird ved Universitetet i Edinburgh (Skottland) stilte spørsmålet om forskninga virkelig kan underbygge slike påstander.¹ Ifølge Bird og andre forskere som arbeider med epigenetikk, er svaret ja.

Visste du at...

Signaler fra miljøet regulerer genenes aktivitet og funksjon (genuttrykk) og dermed hvilke proteiner som dannes. Når en celle eller organisme trenger et genprodukt (protein), vil et signal fra dets omgivelser ”slå på” det aktuelle genet, slik at det blir aktivt og koder for proteinet sitt.

Annonse:

Tilpasning

Anatomisk og fysiologisk tilpasning hos mennesket og andre organismer skjer ved endringer i arvematerialet (genomet) og karaktertrekk over lengre tidsrom, såkalt evolusjon. Slike endringer oppstår blant annet ved naturlig utvalg av individer med spesielle mutasjoner i sitt genom, det vil si at deres gener eller kromosomer er blitt endret. Mutasjoner medfører at forskjellige personer har ulike varianter (alleler) av en rekke gener (såkalte polymorfismer) og dermed ulike egenskaper. Variasjoner i kjønn, blodtype og øyenfarge er kjente eksempler på slike. Ulike alleler koder også for enzymer og andre proteiner med varierende evne til å fordøye, absorbere og omsette næringsstoffene i maten, til å avgifte kroppen, bekjempe infeksjoner og andre egenskaper som har betydning for helsa. Men det er ikke alt.

Tilpasning skjer også over kortere tidsrom i menneskets eller individets utvikling uten at våre gener endres gjennom mutasjoner. Slik tilpasning foregår blant annet gjennom epigenetiske prosesser.² Epigenetikk (epi = over) er studiet av molekylære mekanismer som regulerer i hvilken grad gener uttrykker seg.³ Forenklet kan man si at organismen svarer på endrete miljøbetingelser uten å forandre den genetiske koden i arvematerialet, men ved at signaler fra miljøet gir nye instruksjoner til et gen om å ”slå seg på”, slik at det blir aktivt og koder for proteinet sitt, eller å ”slå seg av”. Her snakker man om endringer i organismens epigenom, som omfatter både den genetiske koden i DNA og den ofte arvbare informasjonen som styrer genuttrykket.

Det ”flytende” genomet

Epigenetikken er et av de mest aktive feltene innen vitenskapen. Forskning har blant annet vist at ett gen kan gi opphav til mange ulike proteiner med varierende egenskaper avhengig av hvilken informasjon genet mottar fra andre gener i arvematerialet (genomet), fra cellenes indre miljø og fra ytre omgivelser. Samtidig har man vist at det vi spiser, hvordan vi tenker og lever preger genene og dermed helsa til kommende generasjoner. Denne programmeringa begynner allerede før barnet er unnfanget og kan nedarves gjennom flere slektsledd.⁴^,⁵^,⁶ Dette kalles epigenetisk arv, og forståelsen av hvordan og under hvilke betingelser dette kan skje, representerer et paradigmeskifte innen ernærings- og miljømedisin.

I dag vet man en god del om hvordan et gen spiller sammen med andre gener og miljøet rundt og hvordan dette samspillet regulerer uttrykket til genene og dermed hvilke proteiner som dannes. Nå snakker man om vårt ”flytende” og tilpasningsdyktige arvemateriale, som kan gjennomgå større eller mindre endringer i ulike livsfaser, når man eldes, ved sykdom eller andre former for stress, under påvirkning av tanker og følelser, ved eksponering for kjemiske stoffer og ved å spise matvarer eller kosttilskudd som er rike på spesielle næringsstoffer.⁷^,⁸^,⁹^,¹⁰

Slank og frisk av kosttilskudd

Den 1. august 2003 ble det i tidsskriftet Molecular and Cellular Biology publisert en viktig studie som viste at spesielle næringsstoffer kan slå av eller regulere aktiviteten til gener som øker risikoen for overvekt og sykdom.¹⁰Amerikanske forskere ved Duke-universitetet i Durham studerte effekten av kosttilskudd på gravide mus som har en mutasjon eller spesiell variant av genet som kalles ”agouti”. Agouti-musene har gul pels, spiser unormalt mye og er ekstremt overvektige, og disse dyrene har langt høyere risiko for å utvikle hjertesykdom, diabetes og kreft enn normale mus.

I eksperimentet ble musene delt i to grupper. Den ene gruppa av gule, overvektige agouti-mødre ble fôret med en standard laboratoriediett (kalt NIH-31), mens den andre gruppa også fikk kosttilskudd med folat, vitamin B₁₂, betain og kolin. Disse næringsstoffene er mer eller mindre rike på metylgrupper (-CH₃). Andre studier har vist at dette molekylet kan slå av eller regulere geners aktivitet ved at metylgruppene binder seg til spesielle steder på DNA-strengen og påvirker blant annet proteiner som styrer genuttrykket. Med andre ord kan metylrike kosttilskudd slå av gener som for eksempel disponerer for sykdom.

Dyreforsøket fra Duke-universitetet i Durham bekreftet dette. Mødrene som fikk beriket mat, fødte langt oftere normale, slanke unger med brun pels enn hunndyrene som bare spiste standarddietten. Det slanke avkommet hadde i likhet med mødrene agouti-genet, men dette kom ikke til uttrykk fordi den metylrike kosten hadde bidratt til å ”slå” det av.

I gruppa som ikke ble fôret med spesielle kosttilskudd, fødte de fleste mødrene unger med gul pels. Dette avkommet spiste langt mer enn de brune individene og veide til slutt nesten dobbelt så mye. Forskjellen kommer godt fram på et bilde som forskerne tok. Det viser to ettårige mus som er genetisk like. Det ene individet har gul pels og er overvektig. Motparten er brun og slank.

Det man ikke kan se på bildet, er at den gule har diabetes, mens den brune er frisk. Den dramatiske effekten skyldes altså miljøets påvirkning i form av et kosthold beriket med spesielle næringsstoffer.

Motvirker miljøgifter

Forskere fra det samme universitet publiserte en annen interessant studie 24. juli 2007 i tidsskriftet PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences).¹⁵ I dette eksperimentet ble gravide agouti-mus eksponert for et stoff kalt bisfenol A, som brukes i mange ulike produkter, blant annet plast (polykarbonat), maling, lakk og lim. Stoffet kan lekke fra disse materialene og forurense næringsmidler. Studier antyder at kjemikaliet har hormonliknende effekter og kan utgjøre en helserisiko. Blant annet har dyreforsøk vist at hvis foster eller nyfødte ble utsatt for stoffet, økte risikoen for å utvikle overvekt, kreft og reproduksjonsskader senere i livet.

Studien fra Duke-universitetet viste at forsøksdyrene som fikk bisfenol A, hadde mindre DNA-metylering av agouti-genet enn individene i kontrollgruppa som spiste en ren diett. Med andre ord kom genet oftere til uttrykk, slik at flere avkom ble overvektige med gul pels. Imidlertid fant forskerne at kosttilskudd kunne motvirke denne egenskapen til bisfenol A. Dette ble påvist hos mus som fikk enten metylrike næringsstoffer (folat, vitamin B₁₂, betain og kolin) eller planteøstrogenet genistein, som blant annet finnes i soya. Denne og andre studier antyder at spesielle kosttilskudd kan begrense uheldige effekter av miljøgifter som påvirker genuttrykket, og på den måten bidra til bedre helse.

Epigenetiske systemer

Vi har vært vant til å tro at det først og fremst er den genetiske koden i arvematerialet (genotypen) som styrer kroppens biologiske prosesser og former våre karaktertrekk (fenotypen), inkludert sykdomsrisiko. I virkeligheten er det altså mye mer komplisert. Hvordan man utvikler seg og hvilke sykdommer man er disponert å få, avhenger av genenes aktivitet eller funksjon fra vogge til grav, noe som påvirkes av en rekke miljøfaktorer, slik som miljøgifter, kostholdet, fysisk aktivitet, elektromagnetiske felt, graden av omsorg, stressnivået og til med tanker og følelser.^1,7,¹¹^,¹²

Samspillet mellom ulike genetiske mekanismer og miljøfaktorer regulerer eller endrer genuttrykket for kortere eller lengre tid. Det skjer gjennom aktivering av komplekse, epigenetiske systemer. Disse involverer en rekke proteiner og andre molekyler som binder seg til spesielle steder i genomet.

I kromosomene er DNA-trådene bundet til og kveilet rundt spesielle proteiner kalt histoner i et kompleks som kalles kromatin. Kjemiske forbindelser som binder seg til histonene, endrer strukturen til kromatinene og bestemmer om det molekylære apparatet i cellene som skal lese av genene og videreformidle informasjonen, får adgang eller ikke.^3,¹³

Blant modifiserende molekyler finnes blant annet acetyl-, metyl- og fosfatgrupper. Acetylgrupper (skrives –COCH₃) som binder seg til halen på histoner, er ofte forbundet med genaktivitet, mens metylgrupper (–CH₃) kan ”slå av” eller ”på” gener avhengig av hvor molekylet fester seg på proteinet. Metyleringer av spesielle steder på selve DNA-strengen vil som regel ”slå av” genet, men ikke alltid.

Epigenetiske systemer består av meget komplekse mekanismer og fungerer ikke nødvendigvis som av- eller på-knapper, men kan opptre mye mer fleksibelt. De epigenetiske markørene påvirkes dynamisk både av gener som koder for dem, og signaler fra miljøet. I tillegg til metylering av DNA og binding av modifiserende stoffer til histoner, ser det også ut til at RNA-molekyler spiller en viktig rolle for å regulere genuttrykket, og forskerne oppdager stadig nye mekanismer. Blant annet har elektromagnetisk stråling fra kroppens egne celler og naturlige kilder i omgivelsene en sentral regulerende funksjon. Til og med energetiske signaler frambrakt av tanker og følelser fanges opp av spesielle mottakere (reseptorer) i cellene og kan påvirke genuttrykket og fysiologiske prosesser.⁷

Epigenetikk

I dag er det vanlig å definere epigenetikk som studiet av ofte arvbare endringer i geners aktivitet eller funksjon (genuttrykk) som ikke kan forklares med endringer i DNA-sekvenser, det vil si rekkefølgen av arvematerialets fire ”bokstaver” eller nitrogenbaser.^1,11,14

I begynnelsen ble epigenetikk brukt om hvordan sammensetningen av gener (genotype) i arvematerialet gir opphav til en organismes karaktertrekk (fenotype) ved programmerte endringer av genuttrykk i individets utviklingsforløp. Kort fortalt betyr det at ”levergener” uttrykkes i leveren, men ikke i hjernen, og at ”hjernegener” uttrykkes i hjernen, men ikke i leveren. I dag kaller man dette utviklingsbiologi.

Det er stor grad av overlapping mellom disse to definisjonene.¹⁴ Epigenetiske endringer er nemlig nødvendige for utvikling og differensiering av ulike celletyper i en organisme så vel som for normale prosesser i cellene.

Det nye i den moderne definisjonen er at miljøpåvirkninger i stor grad kan påvirke genuttrykket og ”lagre” informasjon i arvematerialet som er arvbart. Med andre ord har genene et slags ”minne” over tidligere ”erfaringer” som videreføres gjennom celledeling til neste generasjon.

Etter hvert som man har oppdaget nye sider ved epigenetiske prosesser, har en tredje definisjon dukket opp for å inkludere andre mekanismer og ikke i like stor grad vektlegge prinsippet om arvbarhet. Den er så enkelt som dette: Epigenetikk er strukturelle tilpasninger i gener eller kromosomer for å registrere, signalisere eller bevare endret tilstand av aktivitet.¹

Arvbare spor

De kjemiske sporene og strukturelle endringene som epigenetiske systemer etterlater seg i genomet, kan i en del tilfeller nedarves og påvirke egenskapene til etterkommerne. Forsk-
ning har blant annet vist at DNA-metylering av gener kan overføres fra generasjon til generasjon.¹ Eksempler på slike arvbare epimutasjoner er godt dokumentert hos planter og sopp.

Ved hjelp av meget følsomt analyseverktøy har man også hos dyr påvist at epigenetiske spor kan overføres mellom generasjoner. Ett eksempel er forskninga rundt såkalte agouti-mus (se egen boks). Genetisk informasjon kan med andre ord formidles mellom foreldre og avkom ved hjelp av den genetiske koden i DNA og ved hjelp av epigenetiske mekanismer der miljøet preger genomet med markører som endrer genuttrykket.

Gener med ”hukommelse”

Den vanligste definisjonen av epigenetikk krever at de ervervete sporene skal være arvbare fra en celle til dens datterceller eller mellom generasjoner av organismer. En nyere definisjon setter ikke et like strengt krav til arvbarhet fordi mange epigenetiske spor slettes under celledeling eller i løpet av fosterstadiet når en organisme utvikler seg. Dette gjelder både DNA-metylering og modifisering av histoner.

Ifølge den nye definisjonen kan man utlede at epigenetiske spor ikke nødvendigvis er en årsak til, men snarere en konsekvens av endret genuttrykk forårsaket av en miljøpåvirkning eller andre mekanismer.^1,¹⁴ De epigenetiske sporene kan man betrakte som cellens forsøk på å sanse, markere og bevare endringer i kromosomenes tilstand, slik at viktige ”erfaringer” ikke går tapt. I en slik forstand kan man snakke om geners ”hukommelse”.

Biologisk informasjon

Det foregår ustanselig en kompleks strøm av informasjon mellom gener, kromosomer, celler, organismer og miljøet rundt. Denne informasjonsstrømmen består blant annet av kjemiske signalmolekyler i kroppen (hormoner, vekstfaktorer, signalstoffer i nervesystemet, etc.), elektriske impulser i nervesystemet, kjemiske stoffer (næringsstoffer, miljøgifter) fra omgivelsene og elektromagnetiske signaler fra miljøet og kroppens egne celler. En finstemt balanse mellom ulike signaler i denne informasjonsstrømmen, særlig i tidlige livsfaser, er nødvendig for normal vekst og utvikling og dermed god helse. Informasjon fra miljøet kontrollerer langt på vei vår biologi ved å programmere genene og cellene våre gjennom epigenetiske mekanismer. Det vil si at måten vi spiser, tenker og lever på preger genene våre og dermed helsa til kommende generasjoner.

Epigenetikk og evolusjon

Epigenetiske mekanismer ser ut til å spille en viktig evolusjonær rolle.¹³ Noen blir nemlig epigenetisk bedre tilpasset enn andre og dermed mindre utsatt for sykdom i et gitt miljø. Det skyldes at epigenetisk programmering ikke bare skaper én fenotype hos alle individer i et ungekull, men graderte forskjeller. Dessuten preges individer med ulike varianter av de samme genene (polymorfismer) ulikt av miljøet.

Livets første fase

Den viktigste tida for epigenetisk preging er i livets aller første fase. De miljømessige betingelsene som et barn utsettes for under svangerskapet og de første leveåra, programmerer hvordan arvematerialet uttrykker seg senere i livet og bestemmer i høy grad personens anatomiske, fysiologiske og psykologiske karaktertrekk.¹³ Summen av slike karaktertrekk (fenotypen) og foranderligheten (plastisiteten) i dette bestemmer vår evne til å tilpasse oss endringer i miljøet innenfor visse grenser. Dette har derfor svært stor betydning for våre liv: barns (og barnebarns) helse og sykdomsrisiko preges i store deler av livet av miljøfaktorer som mor og far (og bestemor og bestefar) har vært påvirket av, ikke minst mødrenes kosthold og livsstil under svangerskapet og amming. Konsekvensene skal vi se nærmere på i neste sak.

Kilder:

1. Bird A. Perceptions of epigenetics. Nature 2007; 447: 396-8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17522671

2. McLachlan JA. Environmental signaling: what embryos and evolution teach us about endocrine disrupting chemicals. Endocrine Reviews 2001; 22: 319-41. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11399747

3. Allis CD, Jenuwein T, Reinberg D mfl, red. Epigenetics. New York: Cold Spring Harbor, 2007.

4. Reik W, Walter J. Genomic imprinting: parental influence on the genome. Nature Reviews Genetics 2001; 2: 21-32. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11253064

5. Surani MA. Reprogramming of genome function through epigenetic inheritance. Nature 2001; 414: 122-8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11689958

6. MacDonald WA. Epigenetic mechanisms of genomic imprinting: common themes in the regulation of imprinted regions in mammals, plants, and insects. Genetics Research International 2012; 2012: 17 pages. doi:10.1155/2012/585024. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22567394

7. Lipton BH. The biology of belief. Santa Rosa, CA: Mountain of Love Productions, 2005.

8. Ho M-W. Genetic engineering – dream or nightmare? Turning the tide on the brave new world of bad science and big business. New York: The Continuum Publishing Group, 2000.

9. Choi S-W, Friso S, red. Nutrients and epigenetics. New York: CRC Press, 2009.

10. Waterland RA, Jirtle RL. Transposable elements: targets for early nutritional effects on epigenetic gene regulation. Molecular and Cellular Biology 2003; 23: 5293-300. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12861015

11. Eccleston A, DeWitt N, Gunter C mfl. Epigenetics. Nature 2007; 447: 395. http://www.nature.com/nature/journal/v447/n7143/full/447395a.html

12. Laupsa-Borge J. Miljøet programmerer dine gener. Helsemagasinet VOF 2011; 5: 51-60. https://www.vof.no

13. Burdge GC, Hanson MA, Slater-Jefferies JL mfl. Epigenetic regulation of transcription: a mechanism for inducing variations in phenotype (fetal programming) by differences in nutrition during early life? British Journal of Nutrition 2007; 97: 1036-46. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17381976

14. Feinberg A. Phenotypic plasticity and the epigenetics of human disease. Nature 2007; 447: 433-40. http://www.nature.com/nature/journal/v447/n7143/abs/nature05919.html

15. Dolinoy DC, Huang D, Jirtle RL. Maternal nutrient supplementation counteracts bisphenyl A-induced DNA hypomethylation in early development. Proceedings of the National Academy of Sciences 2007; 104: 13056-61. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17670942