Gener som fører til sykdom, kan være fordelaktige

Alvorlig syke mennesker lever kortere og får færre barn enn friske. Hvordan kan da noen sykdommer være arvelige? Slike sykdomsgener burde jo vært luket ut for lenge siden. Hvorfor er de ikke det?

Tekst Iver Mysterud Foto Shutterstock

En rimelig hypotese er at noen sykdomsgener kan være fordelaktige. Spørsmålet er for hvem slike gener er fordelaktige, siden det åpenbart ikke er de som har slike sykdomsgener. Følgelig må andre individer ha fordel av slike sykdomsgener, som kan være til stede hos noen individer som er symptomfrie bærere. Det kan være slik at man kan ha én genkopi fra mor eller far og at dette gir bærerne en fordel, samtidig som bare en dobbel dose av genet – ett gen fra mor og ett fra far – gir sykdom. Det kan også tenkes at andre sykdomsgener gir fordeler tidlig i livet, mens de gjør at man blir syk fordi man har dem når en blir eldre. Prisen for en frisk barndom kan dermed være at man blir syk i alderdommen.

Hvorfor blir vi syke?

I VOF nr. 1 hadde vi en oversikt over evolusjonsperspektivets betydning for medisin og helse. Alvorlig syke mennesker overlever dårligere og får færre barn enn friske. Da skulle vi forvente at stadig færre mennesker ble syke etter hvert som syke mennesker og deres arveanlegg ble ”luket vekk” gjennom naturlig utvalg. Men dagens mennesker er syke som aldri før. Hvordan kan dette forklares? Evolusjonsforskere har trukket fram minst fem årsaker til at vi blir syke. Her utdyper vi den tredje av dem.
1. Nyttige forsvarsreaksjoner
2. Små og raske: Mikroorganismenes korte generasjonstid
3. Sykdomsgener kan være fordelaktige
4. Historiske hendelser med skjebnesvangre følger
5. Vi er dårlig tilpasset moderne livsmiljøer og livsstil

En gåte

Siden syke mennesker overlever dårligere og får færre barn enn de som er friske, burde sykdomsframkallende gener ha blitt luket ut fra en befolkning (Darwins naturlige utvalg). Det kan være to årsaker til dette: Enten oppstår nye mutasjoner som fører til samme sykdom i senere generasjoner, eller så videreføres slike genetiske defekter fra generasjon til generasjon fordi de ikke bidrar til lavere fruktbarhet.

Annonse:

Her fokuserer vi på gener som føres videre. I dette tilfellet er det oftest snakk om sykdommer der ett enkelt gen er ødelagt. Endringer (=mutasjon) i ett enkelt gen fører til manglende produksjon eller aktivitet bare i ett bestemt enzym fordi bestemte deler av arvestoffet DNA koder for å lage helt bestemte enzymer. Hvis arvestoffet endres ett sted, vil man derfor automatisk ikke få produsert et gitt enzym i normale mengder eller med normal aktivitet.

Huntingtons sykdom er av de mest velkjente sykdommene som er forårsaket av ett dominant gen. Genet som forårsaker denne sykdommen, er ikke blitt eliminert av naturlig utvalg fordi det ikke oppstår alvorlige symptomer på sykdommen før ved 40-årsalderen. Før man er så gammel, har de fleste allerede fått barn og dermed brakt genet videre. I evolusjonsprosessen premieres ikke god helse, men forplantningsmessig suksess. Ofte er det sammenheng mellom god helse og å få flere barn, men ikke alltid. Så lenge man får barn, barnebarn og oldebarn, spiller det ingen rolle om man blir syk som voksen eller gammel. Poenget med hele evolusjonsprosessen er jo å føre våre gener eller ”kopier” av oss selv videre til neste ledd.¹

Noen sykdomsgener er vidt utbredt i noen befolkninger, mens andre er mindre utbredt. Hvis en stor andel mennesker i en gitt befolkning har ett spesielt gen, kan dette genet ha effekter som er fordelaktige bare i dette miljøet. Dette vil i så fall gjøre at det aktuelle genet blir mer utbredt. Selv sykdommer som på en alvorlig måte nedsetter både mulighet for overlevelse, formering og fysisk velvære, kan være forårsaket av gener som også gir visse fordeler til den som har dem. Et velkjent eksempel gjelder sykdommen sigdcelleanemi.

Sigdcelleanemi

Sigdcelleanemi eksisterer fordi det er fordel å ha sykdomsgenet i enkelt dose. Siden sykdommen ikke slår ut for dem som er bærere av ett sykdomsgen, gjelder fordelen dem som er symptomfrie bærere. I dette tilfellet betyr det at de er motstandsdyktige mot sykdommen malaria. Mennesker med motstand mot malaria har arvet ett ”normalt” gen og ett ”sykdomsgen” fra sine foreldre. De som har sigdcelleanemi, har sykdomsgenet i dobbel dose og vil dø ut fordi deres røde blodlegemer blir formet som en sigd og ikke kan ta til seg nok oksygen.

Sigdcelleanemi er et godt eksempel på fordelen av å være symptomfri bærer av et gen som i utgangspunktet ikke er normalt. Det kan altså være fordelaktig å ha et sykdomsgen i enkeltdose, enten det er arvet fra mor eller far. Slike fordeler må altså ses i forhold til den miljøsammenhengen de opptrer i. I områder der malaria er utryddet, vil det ikke lenger representere noen fordel å ha sigdcelleegenskapen. Andelen mennesker som har genet, er derfor også mye lavere blant afroamerikanere i USA enn det for eksempel er i Vest-Afrika.³

Genetiske sykdommer

Flere tusen sykdommer kan klassifiseres som genetiske. De som blir syke, har en feil i bare ett enkelt gen, og de fleste slike genetiske sykdommer forårsakes av det vi kaller recessive (”passive”) gener. Det betyr at de bare fører til sykdom hos individer som har fått dette genet både fra mor og far. Problemet oppstår dersom man får slike gener i dobbel dose. Dette gjelder for eksempel Føllings sykdom (hvor man skiller ut en aminosyre, fenylalanin, i urinen). Andre eksempler er cystisk fibrose, sigdcelleanemi og Tay-Sachs sykdom.
På den annen side arves Huntingtons sykdom dominant: Man trenger bare å arve sykdomsgenet fra mor eller far for selv å bli syk. Noen sykdomsgener arves i tillegg kjønnsbundet, dvs. at de bare finnes på X-kromosomet. Alle mennesker har 23 par kromosomer, som er samlinger av bestemte gener. Kvinner har imidlertid to X-kromosomer, mens menn bare har ett slikt og ett Y-kromosom. Eksempler på kjønnsbundede sykdommer er velkjente lidelser som fargeblindhet og blødersykdom, men også mindre kjente tilstander som fragilt X-syndrom og Duchennes muskeldystrofi.

Cystisk fibrose

Cystisk fibrose er en annen livstruende sykdom. Pasientene har blant annet seigt slim i lungene det er vanskelig å bli kvitt. Omlag ett av 4000 barn har sykdommen, mens ett av 30 er symptomfrie (friske) bærere av genet. Cystisk fibrose er en enkeltgensykdom, dvs. at de som blir syke, har to ødelagte gener som ikke gjør sin normale jobb.

Symptomfrie bærere av dette sykdomsgenet har trolig noen fordeler, for ellers ville genet vært valgt bort under evolusjonen. Sannsynligvis dreier det seg om visse fordeler ved astma eller diaré som følge av kolera. Derfor har sykdomsgenet økt i frekvens i en befolkning gjennom mange generasjoner, dvs. at en stadig større andel av menneskene er blitt rammet av cystisk fibrose. Dette har skjedd fordi truslene som genene har beskyttet mot – astma eller kolera – har vært så utbredt og har kommet igjen ved jevne mellomrom i slike miljøer. Prisen for dette er altså at en viss andel i dag får cystisk fibrose. For å få et barn med cystisk fibrose må imidlertid begge foreldre være symptomfrie bærere. Hvis et par har fått ett barn med cystisk fibrose, er det 25 % risiko for at et senere barn vil ha den samme sykdommen, 50 % for at barnet vil være en symptomfri (frisk) bærer og 25 % sannsynlighet for at barnet vil være friskt og ikke være bærer av det sykdomsframkallende genet.^4,5

Fragilt X-syndrom

Dette er en form for mental tilbakeståenhet som skyldes ett gen som finnes på X-kromosomet og altså arves fra mor, men ikke fra far (fra far arves et Y-kromosom). Dette sykdomsgenet fører til mental tilbakeståenhet hos ett av 2000 guttebarn som fødes. Av en eller annen grunn ser det ut til at kvinner med genet i enkeltdose – symptomfrie bærere – får økt fruktbarhet, slik at de i gjennomsnitt fått flere barn enn andre. Prisen for økt fruktbarhet er at en del av barna får denne formen for mental tilbakeståenhet.

Tay-Sachs sykdom

Hos jøder av europeisk avstamning (Askenazijøder) er en spesiell genetisk sykdom relativt vanlig, Tay-Sachs sykdom. Den viser seg allerede i første leveår og fører til døden i løpet av få år. Det finnes ingen behandling mot selve lidelsen, som skyldes mangel på et spesielt enzym (heksosaminidase A). Likevel er genet til stede hos 3-11 prosent av disse jødene. De som får Tay-Sachs sykdom og derfor dør tidlig, har vært uheldige nok til å få sykdomsgenet i dobbel dose.

Hvem kan ha eller ha hatt fordel av dette genet? En mulighet er at symptomfrie bærere i tidligere tider kan ha hatt en viss beskyttelse mot tuberkulose. Jødene har historisk vært mye hjemsøkt av denne sykdommen. Fordel overfor tuberkulose kan derfor være den historiske grunnen til at genet finnes hos en relativt stor andel av jøder i dag. Prisen er at de som får genet i dobbelt dose, dør i ung alder.

Malariainfeksjoner forårsakes av en liten parasitt (av slekten Plasmodium). Parasitten overføres til nye verter av en mygg av slekten Anopheles, og malaria er spesielt vanlig der disse myggene har gunstige levevilkår. Sykdommen dreper flere millioner mennesker hvert år og er av Verdens helseorganisasjon (WHO) karakterisert som et av verdens største helseproblemer. Høyeste dødsrate er påvist hos barn som er fra seks måneder til tre år gamle.
Ved 6-månedersalderen mister barna den immuniteten mot parasitten de har fått overført fra moren ved fødselen, og ved treårsalderen begynner deres eget immunapparat å opparbeide motstand. I befolkninger som lever i miljøer der malaria er svært utbredt, er det gjennom evolusjonsprosessen dannet genetiske trekk som bidrar til å gi motstand mot malaria, blant annet ulike hemoglobinvarianter. Hemoglobin er et stort protein som finnes i de røde blodlegemene og som blant annet sørger for oksygentransporten i blodet. Den mest utbredte varianten kalles hemoglobin S og finnes hos så mange som 40 prosent av befolkningen i Vest-Afrika. Bare én aminosyre avviker fra dem som finnes i normalt hemoglobin. Dette er likevel nok til at røde blodlegemer med hemoglobin S blir sigdformede ved oksygenmangel og klumper seg sammen. Dette skjer enten man har genet i enkel eller dobbel dose (dvs. enten man har arvet genet fra mor eller far eller fra både mor og far).
Normale blodlegemer sirkulerer i omlag 120 dager, mens blodlegemer med denne typen avvikende hemoglobin har kortere levetid. Ved dobbel dose av genet utvikles sigdcelleanemi, som vanligvis er dødelig hos barn dersom de ikke kommer under behandling. Hos dem med både normalt og avvikende hemoglobin i blodlegemene sirkulerer blodlegemene 2-3 uker før de går til grunne. Malariaparasitten lever og formerer seg i de røde blodlegemene og er avhengig av disse cellenes stoffskifte. Blodlegemer med så kort levetid som hos dem med hemoglobin S, er en kraftig ulempe for malariaparasitten, som ikke rekker å formere seg. Personene som har genet for den avvikende hemoglobinformen i enkeltdose, blir ikke fullstendig immune mot sykdommen, men sigdcelleegenskapen de bærer med seg, gjør at malariainfeksjonen ikke slår ut så kraftig.
Bærere av sigdcellegenet i dobbel dose får også økt motstandskraft, men her blir sigdcelleanemien en alvorlig trussel, og mange dør. Likevel opprettholdes en høy frekvens av sigdcellegener i områder med mye malaria. De med ett normalt og ett unormalt gen har altså fordeler når det gjelder å overleve malariainfeksjoner, også sammenliknet med dem som har helt normalt hemoglobin. På den måten vil det oppstå balanse mellom forekomsten av gener som gir normalt og avvikende hemoglobin. Ulempene for dem som utvikler anemi av å være bærer av genet, blir balansert mot fordelene for dem som blir i stand til å mestre malariainfeksjoner. Hemoglobin S opptrer dermed som en form for genetisk ”livsforsikring” mot malaria.^2,11

Fargeblindhet

Har du sett en fargeblind person plukke tyttebær? Det går ikke særlig bra. Fargeblinde klarer nemlig ikke å skille mellom de røde bærene og de grønne bladene. Fargeblindhet eller mangelfull fargesans skyldes et defekt arveanlegg. Tilstanden rammer ca. 8 prosent av alle menn og knapt én prosent av alle kvinner. Den store kjønnsforskjellen skyldes at anlegget er knyttet til X-kromosomet, som kvinner har to av og menn bare ett. Kvinner blir kun fargeblinde hvis de arver anlegget fra begge foreldre. Menn blir imidlertid fargeblinde selv om de bare arver anlegget fra moren. De kan nemlig ikke arve det fra faren, for fra ham får de kun et Y-kromosom. Fargeblinde menn kan gi anlegget videre til sine døtre, men ikke til sine sønner. En kvinne som er fargeblind eller bærer av genet, kan gi det videre til både sønner og døtre. Når et defekt gen finnes hos en såpass stor andel av individene i en befolkning, mistenker man at noen må ha fordel av genene. Hvem kan så dette være?

Det ser ut til at fargeblindhet er fordelaktig for å se kamuflasje, dvs. gjenstander som går i ett med omgivelsene.⁶ Det er med andre ord de fargeblinde selv som kan ha hatt en fordel i tidligere tider. Grunnen til at en slik egenskap oftest finnes hos menn, er at det helst var menn som var jegere i vår fortid. Fargeblindhet kan ha vært fordelaktig for å se byttedyr som går i ett med omgivelsene. Kvinner ville hatt mindre fordel av en slik egenskap, kanskje ingen i det hele tatt når man tenker på hva som er fordelaktig når man skal sanke bær. Kvinner har i større grad enn menn stått for sanking i fortiden, mens menn har stått for jakt og fangst.

Aldring

”Vi vil leve lenge, vi, men gamle vil vi aldri bli!” Slik synger Halvdan Sivertsen i et forsøk på å sette ord på menneskers drømmer. Menneskets aldring har opptatt oss opp gjennom historien. Aldringsprosessen kan ikke stoppes, kun forsinkes. Alle eldes, blir gamle, og til slutt er det bare bærerne av våre gener – barn, barnebarn, slektninger – som er igjen.

Årsakene til aldringsprosessen er gjenstand for intens forskning, særlig i USA. En mulighet som diskuteres, er at visse gener forårsaker aldringsprosessen. Sagt på en annen måte har ikke slike gener blitt luket vekk gjennom naturlig utvalg. ”Aldringsgener” kan bli foretrukket bare hvis de gir oss fordeler tidlig i livet.⁷ Tenk deg et gen som forandrer omsetningen av kalk, slik at knokler heles fortere etter et brudd, men samtidig forårsaker en sakte og gradvis kalkavleiring i blodårene. Et slikt gen ville ikke blitt luket bort fordi mange individer ville ha tjent på dets fordelaktige egenskaper tidlig i livet, mens få ville leve så lenge at de erfarte ulempene med åreforkalkning i høy alder. Effekter av slike gener er blitt dokumentert hos bananflue og flere andre organismer, men noe spesifikt eksempel er ennå ikke blitt påvist hos mennesket.⁸

Andre gener som forårsaker aldring, har ingen kjente fordelaktige effekter, men har trolig heller ikke hatt noen skadelige effekter i det normale livsløpet hos våre forgjengere. De har rett og slett ikke vært til noen ulempe før et moderne miljø har tillatt flere mennesker å nå en høyere alder.

Genetisk betyr ikke forutbestemt

Fortviles du over tanken på genetiske sykdommer? Da bør du vite at ”genetisk” ikke betyr at noe er forutbestemt eller umulig å endre. Ofte kan det motsatte være tilfellet. Når forskerne finner fram til ulike sykdomsgener, dvs. påviser at årsaken til en sykdom skyldes en gendefekt, vil dette kunne gi håp om hjelp for bærerne. Ofte vil nemlig endringer av spesifikke miljøfaktorer kunne forebygge slike sykdommer. En genetisk sykdom kan nemlig ofte forebygges eller lindres ved å endre miljøet. Det er dette fenomenet som diskuteres av Bruce N. Ames og medarbeidere når det gjelder bruk av vitaminer i store doser (megavitaminterapi) ved genetiske sykdommer.⁹

La oss som eksempel ta Føllings sykdom. Det er en form for mental tilbakeståenhet som skyldes en genetisk defekt. For å få sykdommen må man arve sykdomsgenet fra både mor og far. Hvis nyfødte med genet i dobbel dose spiser mat som inneholder aminosyra fenylalanin, utvikles sykdommen. Disse personene tåler ikke et normalt inntak av denne aminosyra fordi det hopes opp store mengder i blodet. Derfor søker nyrene å skille ut mest mulig, noe man kan konstatere ved å analysere en urinprøve. Derfor kalles sykdommen også fenylketonuri.

Denne typen tilbakeståenhet kan forebygges hvis et barn tilbys et kosthold nesten eller fullstendig uten fenylalanin. Nyfødte testes derfor for om de har Føllinggenet i dobbel dose kort tid etter fødselen.

Kunnskap om sykdomsgener bør følgelig ikke føre til fortvilelse eller resignasjon, men til økt leting etter miljøfaktorer som gjør at genene ikke får noen konsekvens. Eksemplet Føllings sykdom har vist at dette er mulig, og Ames og andre forskere som Abram Hoffer¹⁰ har vist at det kan være mye å hente ved megavitaminterapi.

Lav versus høy forekomst

Gener som er involvert i sykdom og plager/ulemper (”sykdomsgener”), kan forekomme både hyppig og sjeldent. Hvor høy andel av en befolkning som har en gitt ”genetisk sykdom”, kan være en viktig pekepinn for å skjønne hvorfor sykdomsgenene eksisterer.⁴Hvis en sykdom skyldes gener som har lav frekvens i en befolkning, kan det antas at det skyldes nye mutasjoner. Slike mutasjoner forekommer med en viss hastighet i en befolkning (den såkalte mutasjonsraten), og disse sykdomsgenene blir normalt borte, for eksempel ved at individene ikke er levedyktige eller dør ved ung alder. Men i en del tilfeller vokser individer med nye mutasjoner opp, og disse genendringene kan være årsak til individenes sykdommer og plager.
Hvis sykdomsgener finnes i høye frekvenser i en befolkning, er det flere mulige forklaringer på deres eksistens. La oss ta de viktigste.
1) Dette kan dreie seg om gener som var nøytrale i et jeger- og sankermiljø, men som er involvert i sykdom i et moderne miljø. Et eksempel kan være nærsynthet, som har en genetisk komponent. Dette betyr at det er genetisk sårbarhet som er bakgrunnen til at noen blir nærsynte, andre ikke. Men nærsynthet er fraværende hos jegere og sankere. Det ser ut til at moderne miljøfaktorer er med på å utløse denne tilstanden. Dette skyldes delvis at vi fra barnsben bruker øynene på en konstant måte gjennom nærarbeid (lesing osv.), delvis at vi spiser mye raske karbohydrater.
2) Genene har høy frekvens fordi noen har fordel av dem:
A. Dette kan være andre enn den som har en genetisk sykdom. Et eksempel er sigdcelleanemi. Symptomfrie bærere (heterozygoter) av sykdomsgenet har motstand mot malaria i områder med denne sykdommen.
B. Hvis et sykdomsgen har fordelaktige egenskaper for en selv tidlig i livet, men er involvert i sykdom eller uheldige prosesser senere i livet, vil genene forbli i en befolkning. Et eksempel er genet DR3, som ser ut til å øke risikoen for å utvikle type 1-diabetes. Grunnen til at det ikke er ”luket vekk” i seleksjonsprosessen, er at genets tilstedeværelse i fosteret sannsynligvis kan redusere mislykkede svangerskap hos moren. Med andre ord har fostre med dette genet økt sjanse for å komme til verden.

Kilder:

1. Mysterud I. Gener, atferd og sykdom: en skeptikers syn på genkartlegging og genterapi. Tidsskrift for Den norske lægeforening 1995; 115: 2112-9.

2. Dawkins R. River out of Eden. A Darwinian view of life. London: Weidenfeld & Nicolson, 1995.

3. McElroy A, Townsend PK. Medical anthropology in ecological perspective. London: Westview Press, 1989.

4. Nesse RM, Williams GC. Why we get sick New York: Times Books, 1994.

5. Smith JG. Darwinian (evolutionary) medicine. Southern Medical Journal 1996; 89: 1028-30.

6. Morgan MJ, Adam A, Mollon JD. Dichromats detect colour-camoflaged objects that are not detected by trichromats. Proc R Soc Lond, B 1992; 248: 291-5.

7. Williams GC. Pleiotropy, natural selection, and the evolu-

tion of senescence. Evolution 1957; 11: 398-411.

8. Rose MR. Evolutionary biology of aging. New York, NY: Oxford University Press, 1991.

9. Ames BN, Elson-Schwab I, Silver EA. High-dose vitamin therapy stimulates variant enzymes with decreased coenzyme binding affinity (increased Km): relevance to genetic disease and polymorphisms. American Journal of Clinical Nutrition 2002; 75: 616-58.

10. Hoffer A. Adventures in psychiatry. Caledon, Cd: KOS Publishing Inc. 2005.

11. Allison AC. Protection afforded by the sickle-cell trait against subtertian malarial infection. British Medical Journal 1954; 1: 290-2.

12. Strohman RC. Ancient genomes, wise bodies, unhealthy people: Limits of a genetic paradigm in biology and medicine. Perspectives in Biology and Medicine 1993; 37: 112-45.