Laktat – sentralt for spredning av kreft

[wcm_restrict]

Alle celler trenger energi for å leve, inkludert kreftceller, som i motsetning til friske celler vokser og sprer seg raskt. Kreftceller bruker store mengder glukose (sukker) for å danne energimolekylet ATP fordi deres mitokondrier har mindre aktivitet enn i friske celler. Som en konsekvens av dette produserer de mer laktat (melkesyre), som nyere forskning har vist bidrar til spredning. Dette understøtter oppdagelsene som den tyske forskeren Otto Warburg (1883–1970) gjorde for nesten 90 år siden.

Tekst Iver Mysterud

Kort fortalt
Artikkelen omtaler en ny studie som kaster lys over hvilken rolle laktat (melkesyre) har for utvikling av kreft. Dette stoffet fremmer vekst og spredning av kreftceller. Sett i lys av teorien om kreft som en stoffskiftesykdom, underbygger den nye studien en rekke tiltak mot kreftutvikling. Et eksempel er å redusere inntaket av karbohydrater i kostholdet og å ta i bruk tiltak som bedrer oksygentilgangen, for eksempel alt fra mosjon og trening til badstue og teknikker som hyperbar oksygenterapi (overtrykks oksygenbehandling).

Den nye studien kaster lys over hvilken rolle laktat har for utvikling av kreft.^1,2 Laktat er et sluttprodukt av det anaerobe (uten oksygen) stoffskiftet, og forskerne har vist at molekylet forandrer funksjonen til makrofager. Dette er en type immunceller som spiller en viktig rolle ved kreft og infeksjoner, og laktat får dem til å oppføre seg annerledes.

Warburg var den første som sammenliknet energistoffskiftet til kreftceller med friske celler. Han visste at friske celler danner mesteparten av energimolekylet ATP ved hjelp av oksygen i en prosess som heter oksidativ fosforylering. Dette skjer i mitokondriene – cellenes ”energifabrikker”. Da Warburg observerte kreftceller, fant han ut at en stor andel av deres mitokondrier var ødelagt og at de derfor måtte danne tilstrekkelig  ATP uten oksygen i en biokjemisk prosess som kalles glykolysen. Selv om kreftceller også bruker oksygen i mitokondriene, danner disse ikke nok ATP, et fenomen som i ettertid er blitt kalt ”Warburg-effekten”. Han mottok Nobelprisen i medisin eller fysiologi i 1931 for sine oppdagelser av enzymene som inngikk i cellenes stoffskifte, noe som førte til en bedre forståelse av kreftcellers stoffskifte. Warburg utførte en rekke eksperimenter som viste at alle celler som fikk tilført for lite oksygen, irreversibelt utviklet seg til kreftceller. Dette har ført til utvikling av en teori om kreft som en stoffskiftesykdom, som vi tidligere har tatt opp i en rekke artikler i Helsemagasinet.^4,5,6,7,8,9

Glukose brytes ned uten oksygen til pyrodruesyre og danner ATP, som står i likevekt med melkesyre (laktat). Forskere anså lenge laktat som et avfallsprodukt, men de siste årene er det blitt stadig klarere at laktat kan regulere funksjonen til en rekke celletyper, slik som immunceller og stamceller. Dermed er det klart at laktat kan være en nøkkelregulator for cellefunksjoner ved sykdommer som kreft. Til tross for denne innsikten har forståelsen av hvordan laktat kontrol-lerer cellefunksjon, manglet. Fordi Warburg-effekten er til stede ved nesten alle typer kreft, er det viktig å få en bedre forståelse av hvordan laktat påvirker andre celler, noe som kan bidra til nye terapier og tiltak mot mange typer kreft.

I et nøtteskall

Prosessen starter med at makrofager (”spiseceller”) produserer laktat ved bakterieinfeksjoner eller en mangel på oksygen i svulster. Selv om laktat hjelper kroppen med å kontrollere skade i løpet av en infeksjon, fremmer det veksten og spredningen av kreftceller.

En liknende prosess skjer også ved andre sykdommer, slik som blodforgiftning (sepsis), autoimmune sykdommer, åreforkalkning (aterosklerose), diabetes og også ved naturlig aldring. Dermed er det mulig at oppdagelsen av laktats rolle kan føre til nye terapier også for disse tilstandene.

Slik gikk forskerne fram

Forskerne bak den nye studien brukte massespektroskopi for å få bedre forståelse av Warburg-effekten. De merket seg at laktat også spiller en viktig rolle utenfor cellenes stoffskifte. Laktat er kilden til en ny type faktor som endrer histonene, en prosess de har kalt histon-laktylering.

Histoner er en gruppe proteiner i cellekjernen som organiserer arvestoffet (DNA) i strukturelle enheter og som kontrollerer hvilke gener som uttrykkes. Disse genene bestemmer cellenes karakteristikker og deres funksjoner. Forskerne påviste at histon-laktylering endrer disse strukturelle enhetene til å endre kombinasjonen av gener som blir uttrykt og funksjonen til makrofager.

Normalt vil makrofager produsere laktat ved bakterieinfeksjoner, og mangel på oksygen i kreftsvulster fører også til økt produksjon av laktat. I begge situasjoner stimuleres nedbrytning av glukose i glykolysen. For å forstå hva som skjer, brukte forskerne som modell makro-fager, og disse makrofagene hadde vært eksponert for bakterier. De oppdaget at nevnte histon-laktylering endrer cellene fra å være i en proinflammatorisk og
antibakteriell tilstand, kalt M1, til en antiinflammatorisk og reparerende tilstand, kalt M2.

Makrofager skal ved infeksjoner raskt bidra med tiltak som motvirker infeksjoner. Ved å slippe ut stoffer som skaper inflammasjon, bidrar M1-makrofagene til å drepe bakterier og rekruttere ekstra immunceller til stedet som er infisert.
I løpet av denne prosessen endrer M1-makrofager stoffskiftet slik at de i enda større grad nedbryter glukose anaerobt (altså i glykolysen), noe som antas å bidra til dannelsen av en gruppe proinflammatoriske stoffer kalt cytokiner. Forskerne påviste at over tid vil denne endringen i stoffskiftet øke produksjonen av laktat, som igjen gjennom histon-laktylering gjør at det uttrykkes stabiliserende gener som skal reparere utilsiktede skader som verten pådrar seg på grunn av infeksjonen.

Selv reparasjonsmakrofager (M2) bidrar til å kontrollere skader ved en infeksjon, er det kjent at de i kreftsvulster kan fremme vekst, spredning og undertrykking av immunsystemet. Forskerne studerte hudsvulster (melanomer) og lungekreftsvulster fra forsøksmus og observerte der samsvar mellom histon-laktylering og kreftfremmende gener fra M2-makrofager. Dette indikerer at en høy produksjon av laktat og histon-laktylering i makrofager kan bidra til dannelse og spredning av svulster.

Vurdering

Denne nye studien gir viktige detaljer om hva som skjer i kroppen ved kreft. Sett i sammenheng med innsikten til Warburg og en rekke andre forskere gir dette grunnlag for en mer effektiv strategi for å hemme veksten av kreftsvulster. 

Et særlig viktig tiltak mot kreft er å redusere inntaket av glukose (druesukker) i kostholdet (100 prosent i stivelse, 50 prosent i sukrose), noe som bidrar til at kreftceller fratas en viktig del av deres næringsgrunnlag. Dette vil også hindre makrofagene i å spre kreften videre. Reduksjon av inntaket av glukose kan gjøres ved å faste og/eller å spise et lavkarbo-/høyfettkosthold, eventuelt ved å ta i bruk et ketogent kosthold hvis man er blitt kreftsyk. De som har fått kreft, bør følge et mer restriktivt kosthold som senker karbohydratinntaket radikalt, samtidig som inntaket av naturlig fett økes tilsvarende. Eventuelt kan man i tillegg innta ferdigdannede ketoner, som kreftceller ikke direkte kan bruke for å danne ATP. Slike tiltak kan motvirke en alvorlig sykdomsprosess, mens en forebyggende strategi ikke trenger å være like drastisk.

Siden makrofager også produserer laktat ved mangelfull tilgang på oksygen, kan alle typer tiltak som bedrer oksygentilgangen, bidra til å motvirke kreftutvikling. Det betyr å ta i bruk alt fra mosjon og trening som øker blodsirkulasjonen, til badstue og teknikker som hyperbar oksygenterapi (overtrykks oksygenbehandling). Sistnevnte har vært brukt på en rekke ”alternative” kreftklinikker i mange tiår, men er fremdeles ikke godkjent behandling av kreft i helsevesenet.

Sist, men ikke minst, vil den nye studien øke forståelsen for at kreft er en stoffskiftesykdom, noe et mindretall forskere har hevet i flere tiår.^{10,11,12,13,14}

Kilder:

1. Zhang D, Tang Z, Huang H mfl. Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation. Nature 2019; 574: 575–80. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31645732

2. Scientists unveil the secret of cancer-associated Warburg effect. Medicalxpress.com 23.10.2019

  https://medicalxpress.com/news/2019-10-scientists-unveil-secret-cancer-associated-warburg.html (8.11.2019).

3. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1931/warburg/biographical/

4. Poleszynski DV. Kreft, oksygen og fettsyrer. VOF 2012; 3 (3): 69–75.

5. Poleszynski DV. Er kreft en stoffskiftesykdom? VOF 2015; 6 (5): 38–41.

6. Poleszynski DV. En epokegjørende bok. VOF 2015; 6 (5): 42–7.

7. Poleszynski DV. Årsaker til kreft og hva vi kan gjøre hvis vi rammes. VOF 2016; 7 (8): 76–81.

8. Poleszynski DV. Sannheten om kreft – del I. VOF 2018; 9 (4): 60–7.

9. Poleszynski DV. Sannheten om kreft – standardteorien utfordres. VOF 2018; 9 (5): 60–6.

10. Pedersen PL. Warburg, me and Hexokinase 2: Multiple discoveries of key molecular events underlying one of cancers’ most common phenotypes, the ”Warburg Effect”, i.e., elevated glycolysis in the presence of oxygen. Journal of Bioenergetics and Biomembranes 2007; 39: 211–22. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17879147

11. Seyfried TN, Shelton LM. Cancer as a metabolic disease. Nutrition & Metabolism 2010; 7: 7.

12. Seyfried TN. Cancer as a metabolic disease: On the origin, management, and prevention of cancer. Hoboken, NJ: Wiley, 2012.

13. Seyfried TN, Flores RE, Poff AM mfl. Cancer as a metabolic disease: implications for novel therapeutics. Carcinogenesis 2014; 35: 515–27. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24343361

14. Seyfried TN, Cancer as a mitochondrial metabolic disease. Frontiers in Cell and Developmental Biology 2015; 3: 43. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4493566/

/wcm_restrict]