Kategorier
Siste innlegg
Lipoproteinene – immunforsvarets helter
Åreforkalkning er en infeksjonssykdom, og lipoproteinene har viktige oppgaver i forsvaret mot mikroorganismer. I motsetning til hva mange tror, gir et lavt nivå av LDL økt sykdomsrisiko.
Tekst Uffe Ravnskov Oversatt og tilrettelagt av Iver Mysterud Foto Shutterstock
[gdlr_box_icon icon=»none» title=»Kronikk»]I denne spalta publiserer vi kronikker med faglig tyngde. Uffe Ravnskov er en av verdens best informerte om kolesterol og hjerte- og karsykdommer.[/gdlr_box_icon]
I begynnelsen av forrige århundre visste man at det fantes en faktor i blodet som kunne nøytralisere streptolysin-S, et av streptokokkenes farligste giftstoffer. Man mente at det var et antistoff og kalte det derfor antistreptolysin-S.
I 1939 publiserte tre engelske forskere imidlertid en artikkel i The Lancet, hvor de påpekte at antistreptolysin-S ikke oppfører seg som et antistoff.1 Hos pasienter med streptokokksykdommen revmatisk feber minsket innholdet av antistreptolysin i blodet; det økte ikke. Ti år seinere oppdaget J. H. Humphrey at streptolysin-S hører til blodets lipider,1 og siden da har minst tolv forskergrupper vist at det er identisk med lipoproteinene, som ikke bare fungerer som en transportør (for eksempel av kolesterol), men også er en viktig del av immunforsvaret.1,2,3,4 Samtlige lipoproteiner binder og inaktiverer alle typer bakterier og virus samt deres giftige produkter. Hos pattedyr er HDL den viktigste, hos mennesket er det LDL. Denne egenskapen er særlig nyttig hos nyfødte og små barn fordi, i motsetning til det antistoffproduserende systemet, fungerer lipoproteinene umiddelbart og meget effektivt. Det kan man vise på mange måter.
Laboratoriebevisene
Hvis man for eksempel blander LDL og bakteriegifter i et reagensglass, kan man i et elektronmikroskop se at LDL-partiklene øyeblikkelig klistrer seg fast til giftstoffene og får dem til å klumpe sammen. Samme fenomen ser man hvis man blander LDL med virus.
At denne egenskapen er nyttig, vet man også. Man har for eksempel vist at menneskelig LDL øyeblikkelig inaktiverer mer enn 90 % av de mest giftige bakteriegiftstoffene. Hvis man for eksempel senker kolesteroltallet på rotter med et medikament og gir dem en sprøyte med bakterietoksiner, dør de fleste, men hvis man injiserer menneskelig LDL i rottene før de får den dødelige dosen, overlever de fleste. Man har også injisert bakterier på alminnelige mus og på mus med familiær hyperkolesterolemi, altså mus med arvelig høyt kolesterol. De fleste av de alminnelige mus dør raskt, mens de fleste av de andre overlever.
[gdlr_box_icon icon=»none» title=»Hva er lipoproteiner?«]Lipoproteiner er en betegnelse på ulike transportmolekyler i blodet. De består av protein og fett og frakter kolesterol, fettløselige vitaminer og fett. De mest kjente lipoproteinene er LDL (lipoprotein med lav egenvekt) og HDL (lipoprotein med høy egenvekt). Kolesterol som fraktes i LDL, kalles LDL-kolesterol. Dette molekylet frakter kolesterol til kroppens celler, mens HDL-kolesterol frakter kolesterol tilbake til leveren, hvor HDL og LDL lages.
Det finnes undergrupper av LDL-molekylet basert på egenvekt (tetthet). Store, lette molekyler regnes å være uskadelige og gjenspeiler ofte et lavt nivå av fett (triglyserider) i blodet, noe som regnes å være gunstig.[/gdlr_box_icon]
Observasjoner og eksperimenter på mennesker
Det er mye som tyder på at lipoproteinene også deltar i immunforsvaret hos mennesket. Lipopolysakkarider, eller LPS, er giftige molekyler som produseres av alle gramnegative bakterier. Hvis man injiserer en liten dose LPS på frivillige forsøkspersoner, stiger de sedvanlige tegn på infeksjon i blodet. Samtidig reduseres blodets innhold av kolesterol og LDL fordi lipoproteinene binder LPS, hvoretter det hele fjernes av de hvite blodceller.
Mennesker med lite kolesterol i blodet blir lettere smittet. I en undersøkelse fra USA av mer enn 100 000 mennesker utført av forskere på Nasjonalt institutt for hjerte, lunge og blod (NHLBI) fant man at et lavt kolesterol er forbundet med større risiko for at dø av en sykdom i luftveiene eller i mage- og tarmkanalen. Da de fleste sykdommer her er smittsomme, er spørsmålet om det er infeksjonen som får kolesteroltallet til å gå ned, eller om det er det lave kolesteroltallet som disponerer for infeksjoner. Leseren kan sikkert gjette hvilken forklaring kolesterolkampanjens talspersoner hyller. For å besvare spørsmålet analyserte amerikanske forskere blodets innhold av kolesterol hos mer enn 100 000 friske mennesker. Etter femten år oppsøkte man deltakerne igjen og fant at de som fra begynnelsen hadde hatt de laveste kolesteroltallene, oftere hadde vært innlagt på sykehus på grunn av en infeksjonssykdom.5 Forklaringen at det er infeksjonen som senker kolesteroltallet, holder altså ikke, for hvordan skulle en sykdom som man ennå ikke har fått, være i stand til å senke kolesteroltallet?
Hva forskerne på NHLBI også merket seg, var at et lavt kolesterol er knyttet til økt risiko for å dø av kreft. Også dette ville man forklare med at det er kreften som senker kolesterolet, men det finnes minst ti studier som har vist at et lavt kolesterolnivå disponerer for kreft 12-40 år seinere.6 Forklaringen er sikkert at omkring 20 prosent av alle kreftformer skyldes virus eller bakterier, og mange studier har også vist at en senkning av kolesterolet, både med de gamle preparater og med statiner, kan resultere i kreft.
Nederlandske forskere har undersøkt hvor lenge mennesker med familiær hyperkolesterolemi levde før i tiden. De søkte i kirkebøkene etter dødsattester på mennesker med 50 % risiko for å ha hatt denne abnormiteten og fant at før 1900 levde de i gjennomsnitt lengre enn resten av den nederlandske befolkningen. Da den vanligste dødsårsaken på den tiden var en infeksjonssykdom, mente forskerne at det var deres høye kolesteroltall som beskyttet dem.1 Og det finnes mer av samme slag.
Antallet hjerteinfarkt og slagtilfeller øker for eksempel under en influensaepidemi. Pasienter med infisert bukhule har større risiko for å dø hvis deres kolesteroltall er lavt, og unge menn med lavt kolesterol og som tidligere har hatt en kjønnssykdom, har også en større risiko for å få hiv enn andre. Barn som fødes med Smith-Lemli-Opitz syndrom, har ekstremt lavt kolesterolnivå fordi de mangler det enzymet som kreves for at det siste trinnet i kolesterolsyntesen skal fungere. De fleste er dødfødte på grunn av misdannelser i sentralnervesystemet. De som overlever, er oftest tilbakestående og lider av hyppige og alvorlige infeksjoner. Hvis de får tilskudd av egg eller rent kolesterol, blir infeksjonene mindre hyppige og mindre alvorlige.
Merkelig nok er det ytterst få som kjenner lipoproteinenes rolle i immunforsvaret, og det står ikke ett ord om det i gjengse lærebøker. Det burde interessere alle som studerer hjerte- og karsykdommer, fordi mye tyder på at mikroorganismer spiller en viktig rolle. Det er for eksempel mange likheter mellom en infeksjonssykdom og et akutt hjerteinfarkt. I begge tilfeller får pasienten feber, forhøyet senkning og leukocytose (økt antall hvite blodceller i blodet), og omkring tjue prosent av pasientene med et livstruende hjerteinfarkt har bakterier i blodet. Forbindelsen mellom hjerte-/kar- og infeksjonssykdommene er behandlet i mer enn hundre oversiktsartikler, men stort sett alle mener at mikroorganismenes tilstedeværelse er noe sekundært. Det var annerledes før i tiden.
Den viktigste årsaken til åreforkalkning
For hundre år siden anså de fleste at åreforkalkning var resultatet av infeksjoner i arterieveggen. Man hadde for eksempel notert at mennesker som døde av en infeksjonssykdom, var mer åreforkalkete enn normalt for alderen, og mer jo lengre infeksjonen hadde vart. Det ustabile belegget (plakk) på innsiden av arteriene var også velkjent på den tid og ble karakterisert som en mikroskopisk byll av den berømte patologen William Osler (1849-1919).7 Alt dette ble glemt da kolesterolkampanjen begynte å ta fart.
Det finnes imidlertid tallrike seinere observasjoner som taler for en infeksiøs etiologi (at sykdomsårsaken dreier seg om smitte). En av dem er studiet av unge soldater i Korea-krigen.4 Nesten 80 prosent av soldatene hadde tydelige tegn på koronarsykdom, og hos 15 prosent fant man at kransarteriene var kraftig innsnevret. Studiet er blitt brukt som et argument for å senke kolesterolet allerede i ungdommen. Ingen seinere studier har imidlertid funnet samme grad av åreforkalkning hos unge mennesker. Forklaringen er med all sannsynlighet at mange av soldatene hadde store, infiserte sårskader. Som forfatterne skrev: “trombose forekom særlig i tilfeller der omfattende traumer og sjokk hadde sterk påvirkning”.
Et annet eksempel er en studie av døde fanger i konsentrasjonsleiren Dachau etter 2. verdenskrig.4 Her fant forfatteren utbredt åreforkalkning hos tallrike individer under 35 år. Mange av dem hadde alvorlige infeksjoner, og åreforkalkningen var verre desto lengre de hadde vært smittet. Bortsett fra stress fantes det ingen av de kjente risikofaktorene som fet mat, tobakksrøyking, mangel på mosjon eller overvekt.
En studie av barn har også vist at arteriene skades av infeksjoner. Forfatterne undersøkte dem med ultralyd og fant at de barna som overlevede, hadde fortykkelser av halspulsårens vegger, og de som døde av infeksjonen, hadde til og med innsnevrede kransarterier.1
Mange forskere har også søkt etter mikroorganismer i arterieveggen og funnet rester av mer enn 50 bakterier og atskillige virusarter, men kun i åreforkalkede arterier. Et annet indisium for bakterienes betydning er at infeksjoner i tannkjøttet disponerer for hjerteinfarkt, og de fleste av de bakteriene som befinner seg der, har man også funnet i arterieveggene. Da finske forskere behandlet tannkjøttsbetennelsen til 35 patienter og undersøkte halsarteriene med ultralyd før og etter behandling, fant de at veggtykkelsen hadde minsket.4 Til sammenlikning skal nevnes at man i kolesterolsenkende eksperimenter kun har lykkes med å utsette åreforkalkningens utvikling; ingen har lykkes med å redusere den.
Mekanismen
Et naturlig spørsmål er hvordan det går til. Hvorfor havner mikroorganismene i arterieveggen, og hvordan oppstår ustabilt plakk, som ved å briste og tømme sitt innhold i blodet starter dannelsen av en blodpropp?
Den offisielle forklaringen er at åreforkalkning skyldes inflammasjon og at inflammasjonen forårsakes av LDL og monocytter, som vandrer inn i arterieveggen fra innsiden. Her sier man at LDL-kolesterolet blir oksidert av de hvite blodceller, hvoretter det ”spises” av makrofagene, som dermed forvandles til skumceller. Disse samles i lange fettstriper på innsiden av arteriene, og man mener at det er det første tegn på åreforkalkning.
Her er det imidlertid noe som ikke stemmer. For det første har alle kliniske eksperimenter med antiinflammatoriske preparater resultert i økt dødelighet av hjerteinfarkt. For det andre er inflammasjonen mest uttalt på utsiden av arteriene i det som heter adventitia, der hvor blodtilførselen via vasa vasorum befinner seg. Vasa vasorum er de kapillærene som forsyner karveggene med oksygen og næring. For det tredje har fostre flere fettstriper enn nyfødte.
Der finnes en annen forklaring. Sammen med Kilmer McCully, som oppdaget at åreforkalkning er mer uttalt hos mennesker med for mye homocystein i blodet, har jeg presentert en hypotese som stemmer betydelig bedre med det vi vet om lipoproteinenes funksjon og åreforkalkningens forskjellige stadier.1,3,4 Vi mener at de aggregatene som dannes når lipoproteinene binder mikroorganismene, kan bli så store at de blokkerer blodgjennomstrømningen i vasa vasorum. Medvirkende til deres størrelse er dannelsen av antistoffer mot oksidert LDL, og har man for mye homocystein i blodet, kan LDL-molekylene også lettere klumpe seg sammen.
At åreforkalkning ikke oppstår i vener, skyldes at trykket i vevet utenfor arterienes vasa vasorum er betydelig høyere enn utenfor venene. I de førstnevnte flyter blodet kun under hjertets hvilefase. Risikoen for at bakterieklumpene blokkerer blodgjennomstrømningen, er derfor mye større enn i andre kapillærer.
Når blodtilførselen til arterieveggen avtar eller opphører, kan den delen som forsynes av de blokkerte vasa vasorum, dø. Mikroorganismene og deres giftprodukter slipper ut i vevet, og det dannes en mikroskopisk byll, det ustabile plakket. At det er en byll, bekreftes av at den er varmere enn omkringliggende vev, og at det alltid finnes nøytrofile leukocytter i og omkring dem. Nøytrofile leukocytter er hvite blodceller som opptrer i vev der det forekommer levende bakterier.
Vi mener at skumcellene som opptrer i store mengder i betente arterievegger, dannes når makrofagene, en slags hvite blodceller, spiser LDL-klumpene med de påklistrede mikroorganismene. Det kan man se i et mikroskop hvis man blander makrofager med forskjellige bakterier og LDL i et reagensglass.. Vi mener at det først er inne i makrofagene at LDL-kolesterolet oksideres. At skumcellene organiserer seg som fettstriper på innsiden av arteriene, tror vi skyldes at de er på vei ut i blodet igjen med deres bytte. Det oksiderte kolesterolet er altså ikke selve årsaken til åreforkalkning, slik de fleste mener, men et resultat av makrofagenes arbeid. Antakelig omdannes det oksiderte kolesterolet til normalt kolesterol fordi HDL-partiklene inneholder et enzym som er i stand til dette.
Vår hypotese forklarer således hvorfor kolesterolet havner i arterieveggene og hvorfor man finner rester av mikroorganismer i åreforkalkede arterier. Den forklarer hvorfor hjerteinfarkt i laboratorieprøvene gir samme symptomer og forandringer av blodet som en infeksjonssykdom. Hvis vår hypotese er korrekt, vil det frigjøres en mengde mikroorganismer med deres giftige produkter når det går hull på det ustabile belegget. I god overensstemmelse med dette finner man alltid store mengder nøytrofile granulocytter i kanten av det døde partiet i hjertemuskelen 24 timer etter starten av et akutt hjerteinfarkt.
Et vanlig argument mot at en infeksjon kan være en årsaksfaktor, er at flere forsøk på å forebygge hjerteinfarkt med antibiotika har mislyktes. Det er imidlertid meget usannsynlig at man kan forebygge infeksjoner forårsaket av virus eller 50 forskjellige bakterier med en kort antibiotikakur, som heller ikke kan drepe virus. Derimot har brasilianske forskere lykkes med å redusere risikoen for hjerteinfarkt ved å vaksinere mot influensa.1 Men det finnes mange andre og helt ufarlige måter til å beskytte seg mot infeksjoner.
[gdlr_box_icon icon=»none» title=»Om forfatteren«]Dr.med. Uffe Ravnskov (f. København 1934) er tidligere dosent ved Lunds Universitet. Han arbeidet blant annet som spesialist i indremedisin og medisinske nyresykdommer fra 1973 og som privatpraktiserende 1979-2000 og uavhengig forsker i Lund. Han leder det internasjonale forskningsnettverket THINCS (The International Network of Cholesterol Skeptics, http://www.thincs.org/) med p.t. 91 medlemmer. Ravnskov har utgitt en rekke bøker og tallrike vitenskapelige artikler, jf. hans siste bok Hvorfor et højt kolesteroltal er nyttigt fra 2010 (DKK 229 fra http://hovedland.dk/bog/Hvorfor_et_hoejt_kolesteroltal_er_nyttigt.htm). Hjemmeside: http://www.ravnskov.nu/dauffe.[/gdlr_box_icon]
Kilder:
1. Ravnskov U, McCully KS. Vulnerable plaque formation from obstruction of vasa vasorum by Homocysteinylated and oxidized lipoprotein aggregates complexed with microbial remnants and LDL autoantibodies. Annals of Clinical & Laboratory Science 2009; 39: 3-16.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19201735
2. Han R. Plasma lipoproteins are important components of the immune system. Microbiology and Immunology 2010; 54: 246-53.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20377753
3. Ravnskov U, McCully KS .Den vulnerabla plaque är en böld. Medicinsk Access 2009; 2: 15-8.
4. Ravnskov U, McCully KS. Infections may be causal in the pathogenesis of atherosclerosis. The American Journal of the Medical Sciences 2012 (Epub ahead of print). http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22495581
5. Ravnskov U. High cholesterol may protect against infections and atherosclerosis. Quarterly Journal of Medicine 2003; 96: 927-34.
http://qjmed.oxfordjournals.org/content/96/12/927.full
6. Ravnskov U, Rosch PJ, McCully KS. The statin-low cholesterol-cancer conundrum. Quarterly Journal of Medicine 2012; 105: 383-8.
