Støtt Helsemagasinet med en donasjon

Helsemagasinet utgis av Stiftelsen vitenskap og fornuft. Du kan bidra til at flere får tilgang til faglig baserte kunnskaper om hvordan du kan bedre din egen helse og folkehelsa generelt, og samfunnet bedre kan ivareta enkeltindividers behov for velferd, frihet, sikkerhet og identitet.
Stiftelsen trenger økonomisk støtte for på en best mulig måte kunne utføre slike oppgaver. Vi er takknemlige for ethvert bidrag eller donasjon uansett størrelse.

Stiftelsen vitenskap og fornuft
Bjerkelundsveien 8 B
1358 Jar

kr.
Personlig informasjon

Kredittkortinformasjon
Dette er en sikker SSL-kryptert betaling.

Totalt bidrag: kr. 20 One Time

Forside > Arkiv > 2011 > Miljøet programmerer dine gener

Miljøet programmerer dine gener

Hvordan vi spiser, tenker og lever, programmerer genene våre og dermed helsa til kommende generasjoner. Denne programmeringa begynner allerede før et barn er unnfanget og kan nedarves gjennom flere slektsledd.

Tekst Johnny Laupsa-Borge     Foto Shutterstock

I november 2010 publiserte den amerikanske biokjemikeren Jeffrey Bland (f. 1946) et intervju med Moshe Szyf (f. 1955), professor i farmakologi ved McGill Universitet (Montreal), i serien Functional Medicine Update (FMU),1 som han har gitt ut hver måned i 28 år. Bland er opphavsmannen til begrepet funksjonell medisin og mannen bak det anerkjente Institutt for funksjonell medisin (IFM) i Gig Harbor i staten Washington.2

Han var også involvert i opprettelsen av Bastyr Universitet i Seattle, hvor det blant annet utdannes naturopatiske leger (ND).

Gjennom FMU har Bland brakt fram forskningsfronten innen funksjonell medisin (også kalt ortomolekylær medisin og ernæringsmedisin) og gjort stoffet tilgjengelig i form av lydfiler og avskrifter av disse. Novemberutgaven karakteriserte Bland som ett av de mest ekstraordinære intervjuene han har gjort i løpet av de årene FMU har eksistert. Han anbefalte lytterne å feste sitt ”intellektuelle setebelte”. ”Jeg vil gå så langt å foreslå at hvis du hører på FMU for første gang, bør du finne et stille sted å gjøre det,” sa han. Det samme foreslår vi når du leser denne saken. Det skal nemlig handle om epigenetikk og det paradigmeskiftet innen genetikken og medisinen som dette begrepet innebærer.

Over genetikken

Annonse:

Epigenetikk, som bokstavelig talt betyr ”over genetikken”, er studiet av molekylære mekanismer som regulerer i hvilken grad gener uttrykker seg.3,4 Organismen svarer på endrete miljøbetingelser uten å forandre den genetiske koden i arvematerialet (genomet), men signaler fra miljøet gir nye instruksjoner til et gen om å ”slå seg på”, slik at det blir aktivt og koder for proteinet sitt, eller å ”slå seg av”.

Gener kan slås av eller på når det bindes eller fjernes spesielle molekyler på DNA-strengen, for eksempel en metylgruppe (som skrives –CH3). Når dette molekylet bindes til DNA ved hjelp av spesielle enzymer, kalles det DNA-metylering. Ved demetylering fjernes slike molekyler. Ved å kartlegge de ulike metylgruppene langs DNA-strengen får man fram et karakteristisk metyleringsmønster som avbilder hvordan genomet er programmert og vil uttrykke seg.

Hvis DNA skal metyleres eller demetyleres, må ”livets bok” først åpne seg. Grunnen er at et DNA-molekyl består av to lange tråder som er kveilet opp ved siden av hverandre i en dobbeltspiral (dobbel heliks). Videre er DNA i cellekjernen bundet til og kveilet rundt spesielle proteiner kalt histoner. Dette komplekset kalles kromatin. Acetylgrupper (skrives –COCH3) som binder seg til halen på histoner, åpner komplekset og gir adgang til det molekylære apparatet i cellene som skal avlese genene og tilføre eller fjerne metylgrupper. Med andre ord henger disse prosessene sammen. Hvis man endrer histonacetylering, endrer man samtidig DNA-metylering. 

Gener har ”hukommelse”

I 2007 sendte BBC et TV-program om epigenetikk og hvordan ulike faktorer påvirker aktiviteten og funksjonen til våre gener. Budskapet i programmet ble oppsummert på følgende måte: ”I hjertet av dette nye feltet ligger en enkel, men omstridt idé, nemlig at gener har ”hukommelse”, og at livet til dine besteforeldre – lufta de pustet, maten de spiste, ordene de sa – kan påvirke deg flere tiår etterpå, trass i at du aldri har opplevd det samme selv.”

I en artikkel fra 24. mai 2007 i det anerkjente tidsskriftet Nature spør Adrian Bird om forskninga virkelig kan underbygge slike påstander.5 Ifølge Bird, som er professor ved Universitetet i Edinburgh (Storbritannia), og andre forskere som arbeider med epigenetikk, er svaret ja.

I dag er epigenetikken et av de mest aktive feltene innen naturvitenskapen. Professor Moshe Szyf har vært en pioner innen dette faget og regnes blant dagens ledende forskere.

Avslører livshistorien

Som innledning til intervjuet med Szyf forteller Jeffrey Bland at de vitenskapelige arbeidene til den produktive professoren er noe av det mest banebrytende han har lest de siste tiårene.6 For de som kjenner Blands lesekapasitet og faglige virke, sier dette mye.

Szyf og hans medarbeidere har i løpet av de siste tretti åra forsøkt å forstå hvordan ulike mekanismer, blant annet DNA-metylering, regulerer aktiviteten til våre gener (genuttrykket), og hvordan ulike miljøfaktorer påvirker dette. Szyf startet sin forskerkarriere innen epigenetikk ved Harvard Universitet tidlig på 1980-tallet. Han ble tidlig fascinert av DNA-metylering, men ikke bare som en del av arvematerialets kjemi. Filosofisk sett er det også et interessant fenomen.

Ta for eksempel arvematerialet til en mumie som døde for 5000 år siden. Hvis man analyserer sekvensen av gener langs DNA-strengen, avleses forfedrenes historie, det vil si den informasjonen som har vært nedarvet gjennom mange tusen generasjoner og kopiert etter strenge regler, slik vi kjenner dem fra genetikken. Hvis man i tillegg studerer metyleringsmønsteret på DNA-strengen, får man fram livshistorien til den aktuelle personen. Szyf ble tidlig fascinert av denne dualiteten og skjønte at dette var noe helt annet enn det man ellers kjente til i genetikken.


Moshe Szyf

Moshe Szyf (f. 1955) er professor ved McGill Universitet i Montreal, avdeling for farmakologi og behandlingsformer (Department of Pharmacology & Therapeutics).22 Han ble født i London i en familie av ortodokse jøder.
Szyf begynte sin universitetsutdanning innen politiske studier, jødiske studier, filosofi og mystisisme ved Bar-Ilan Universitet i Israel. Etter press fra familien om å studere noe mer ”praktisk” skiftet han beite til tannlegestudier, men hans hjerte tilhørte ikke tannlegefaget. Etter hvert tok han en doktorgrad i biokjemi og innledet en forskerkarriere innen genetikk ved Harvard Universitet og senere McGill Universitet som har bidratt til å endre fullstendig vår forståelse av samspillet mellom gener og miljø. Han regnes nå som en pioner og blant de ledende forskerne innen epigenetikk.
Da han utførte sitt doktorgradsarbeid om epigenetikk og DNA-metylering hos bakteriofager (virus som infiserer bakterier) for ca. 30 år siden, ble dette betraktet som et avsluttet forskningsfelt og uten relevans for mennesket. I et intervju med McGill Reporter forteller Szyf at man i vitenskapelige kretser den gang betraktet epigenetikk som et ”epifenomen” – altså noe som ikke var virkelig. Ifølge hans lærere var dette bare ”søppel” (”some junk of nature”).22
Omtrent samme svar fikk han av en framstående kreftforsker fra MIT da han spurte vedkommende om DNA-metylering kunne ha noen sammenheng med kreft. ”Forskeren ble sint og insisterte på at kreft bare var en genetisk sykdom”, forteller Szyf til McGill Reporter. De som studerte epigenetikk for 20–30 år siden møtte altså mye motstand, men like fullt klarte Szyf alltid å innlemme DNA-metylering i sine forskningsprosjekter ved Harvard Universitet på 1980-tallet.
Der undersøkte han blant annet et gen som var involvert i steroidsyntesen. Det viste seg at genet ble slått av ved kreft i binyrene, og han trodde selv at DNA-metylering var en del av mekanismen. I så fall ville dette være en stor oppdagelse. Professoren hans benektet at dette kunne være tilfellet, og mente at genet ble inaktivt på grunn av en mutasjon. Eksperimentene som ble gjennomført, viste likevel at Szyf hadde rett i sin teori. Dette var første gangen man fant bevis for at ikke bare genmutasjoner, men også DNA-metylering kunne slå av gener ved kreft. Han publiserte sine funn, men disse fikk ikke noen særlig oppmerksomhet av andre den gangen.
I løpet av de siste ti årene har imidlertid bildet endret seg radikalt. Nå er epigenetikk ett av de heteste forskningsfeltene, og hver måned publiseres en rekke nye funn som før eller senere vil medføre et paradigmeskifte innen medisinen, hvis vi skal tro Szyf og andre forskere. 

DNA-metylering og kreft

Etter ti års forskning innen epigenetikk ble det tydelig for Szyf at DNA-metylering er en viktig mekanisme for å forklare hva som skjer i forbindelse med kreft.7,8,9 En celle endrer da sitt genetiske program fra én tilstand til en annen, det vil si at det skjer omfattende endringer i genuttrykk.

I de første studiene som Szyf og hans medarbeidere gjennomførte, så de på reguleringa av enzymet som metylerer DNA, og om dette endret seg ved kreft. Den første oppdagelsen de gjorde, var at enzymet økte aktiviteten når cellene deler seg hurtigere. Den andre oppdagelsen var at alle kjente kreftmekanismer skrudde på dette enzymet. Da kunne man spørre seg hva disse endringene egentlig hadde å si. Hvordan omformet dette cellen?

Forskerne avdekket etter hvert at ved kreft blir enzymet aktivert på feil tidspunkt i cellenes livssyklus og tilfører metylgrupper som ikke skal være der. De arbeider fremdeles med å finne ut hvilke proteiner som regulerer dette.

SAM kan hemme kreft

I samtalen om kreft og epigenetiske mekanismer trekker Bland fram stoffet S-adenosylmetionin (SAM), som er en av flere viktige metyldonorer, det vil si at det overfører metylgrupper (-CH3) mellom ulike molekyler i kroppens såkalte metyl- eller folatsyklus. Szyfs forskningsgruppe har funnet at sentrale gener blir demetylert ved kreft, og at hvis kreftcellene blir behandlet med SAM, kan man metylere disse genene og dermed slå dem av og hindre kreftcellene i å spre seg. Dette er blitt vist i humane kreftcellekulturer (in vitro) og når man har transplantert cellekulturene inn i levende mus (in vivo).

Mangel på SAM ser altså ut til å kunne fremme spredning av kreft (metastase). En rekke studier har vist dette hos blant annet rotter. Da dyra fikk en diett som manglet metyldonorer, ble nivået av SAM redusert, og forekomsten av særlig leverkreft økte i betydelig grad. På den annen side kan dyra beskyttes mot kreft ved å gi dem SAM-tilskudd. Forskerne har oppdaget at stoffet blokkerer prosessen som fjerner metylgrupper fra DNA (demetylering).

Szyf nevner sykdommen lupus som et annet eksempel hvor SAM spiller en nøkkelrolle. Denne autoimmunsykdommen er også forbundet med tap av DNA-metylering. Ifølge Szyf henger en rekke helseproblemer sammen med lavt nivå av SAM, noe som ofte skyldes mangel på folat eller vitamin B12 (metylkobalamin) – to viktige næringsstoffer i kroppens metylsyklus.

Bland nevner i denne sammenhengen studier som indikerer økt kreftrisiko ved høyt inntak av folat. Her understreker Szyf at økt metylering også kan forårsake celleforandringer, og foreløpig vet man ikke nok om hvilke doser folat som kan beskytte mot kreft, og hvilke mengder som eventuelt kan stimulere en kreftutvikling. Så langt tyder dataene på at et høyt nivå av SAM i det store og hele motvirker sykdommen.

For øvrig nevner Szyf at man kan betrakte kreft på to måter. Det ene er et darwinistisk konsept hvor man ser på kreft som en sekvens av mer eller mindre tilfeldige hendelser eller mutasjoner, og hvor det skjer et utvalg blant disse som medfører visse fordeler for kreftcellen, slik som økt vekst. Her betraktes kreft som en genetisk sykdom.

Det andre perspektivet handler om at kreft er en del av arvematerialets tilpasningsprogram (et adaptivt program), og at dette programmet under visse omstendigheter manifesterer seg som sykdom. Her er det snakk om en epigenetisk sykdom. Ut i fra dagens kunnskap konkluderer Szyf og en rekke andre forskere at kreft ikke er en genetisk, men en epigenetisk sykdom.

Medikamenter gir lupus

Det samme kan man si om en rekke autoimmunsykdommer.10 Szyf forteller om funn som har vist at metyleringsmaskineriet er sterkt involvert i autoimmunsykdommer. For sykdommen lupus er det sterke bevis for dette. Lupus eller systemisk lupus erytematosus (SLE) er en autoimmun bindevevssykdom som kan ramme alle organer i kroppen, og som hovedsakelig rammer kvinner. Den karakteriseres som en betennelsestilstand i hele kroppen, og man vet foreløpig lite om årsakene.

Ifølge Szyf vet man imidlertid at medikamenter som fører til demetylering av gener, kan forårsake lupus. For eksempel har personer som er blitt behandlet med 5-azacytidin (en mild cellegift), høy risiko for å utvikle sykdommen.

Hvis man ser på immunceller (T-celler) fra pasienter med lupus, er DNA-et mindre metylert (hypometylert) enn hos friske personer. Det ser ut til at de har en defekt i maskineriet som skal binde metylgrupper til DNA. Dermed aktiveres gener og T-celler som ellers er slått av og normalt bare aktiveres som respons på spesielle fremmedstoffer (antigener). Det medfører at immunforsvaret angriper kroppens egne vev.

Spørsmålet er hvorfor T-cellene mister sine metylgrupper, og om dette er en adaptiv respons. Hva slags type miljø ble disse cellene eksponert for, slik at de reagerte på denne måten? Hvordan kan man unngå dette? Slike problemstillinger ønsker Szyf å finne svar på.

Han mener igjen at sykdommen må ses i lys av et epigenetisk tilpasningsprogram hvor kretser av gener endrer sitt uttrykk som svar på signaler fra miljøet. Ut i fra et slikt perspektiv bør man lete etter aktuelle behandlingsmetoder. I dag kan ikke helsevesenet tilby noen tilfredsstillende kurativ behandling for lupus, men Szyf mener det er verdt å se nærmere på om visse medikamenter eller tilskudd av næringsstoffer kan remetylere DNA, slik at T-cellene begynner å fungere normalt igjen.

Epigenetikk og farmakologi

I kraft av å være professor i farmakologi er Szyf naturlig nok opptatt av hvilke epigenetiske effekter ulike medikamenter kan ha. Han har publisert flere arbeider om epigenetiske bivirkninger av vanlige medikamenter, og vist at langvarig bruk av medikamenter kan modulere metyleringsmønsteret.11,12

Et godt eksempel er valproat eller valproinsyre (som i Orfiril). Dette medikamentet har vært brukt i flere tiår mot epilepsi (antiepileptikum). Ingen var klar over at det hadde epigenetiske effekter, men nå vet man at stoffet kan hemme enzymer som fjerner acetylgrupper (deacetylering) fra arvematerialets histoner. Det er også sterke beviser for at det samtidig endrer DNA-metylering, noe ingen tenkte på før.

Szyf trekker da fram et viktig spørsmål: Hvilke virkninger og bivirkninger (toksikologiske effekter) til valproat er forbundet med endringer i DNA-metylering? Det vet man foreløpig lite om, både for dette og andre medikamenter. Her understreker Szyf at ethvert kjemikalium som vi utsettes for, bør testes med hensyn til epigenetiske effekter. Uten slik kunnskap vil man ha et ufullstendig bilde av stoffers mulige giftvirkninger på kort og lang sikt.


Functional Medicine Update (FMU)

Den amerikanske biokjemikeren Jeffrey Bland (f. 1946) har hver måned i 28 år gjort tilgjengelig nyere forskning innen funksjonell medisin (også kalt ortomolekylær medisin og ernæringsmedisin) gjennom intervjuer med ledende forskere som er tilgjengelig i form av lydfiler (mp3) og avskrifter (pdf) av disse. Denne tjenesten, som han kaller Functional Medicine Update (FMU), kan man abonnere på. Ett års abonnement koster fra $120 til $300 avhengig av tjenestens omfang. Det billigste alternativet gir adgang til lydfiler og avskrifter for de neste 12 månedene. Med det dyreste abonnementet kan man i tillegg laste ned alle lydfiler og avskrifter som har vært publisert siden 1997. Se www.jeffreybland.com.

Mangelfull testing av medikamenter

I intervjuet med Bland framhever Szyf at de klassiske testene som medikamenter må gjennom før godkjenning, er svært ufullstendige. I all vesentlighet tester man om medikamentene virker på dyr og om de forårsaker mutasjoner. Hvis resultatet er positivt, er man fornøyd, og medikamentet blir godkjent.

Men samtidig vil mange medikamenter modulere ett eller flere enzymer som kontrollerer genomet eller rettere sagt epigenomet, det vil si mekanismer som histonacetylering eller DNA-metylering. Problemet er at man normalt ikke tester for slike epigenetiske effekter, og det skremmende er at det finnes flere titalls enzymer som regulerer genuttrykket, og som virker sammen. Det vil si at hvis man endrer aktiviteten til ett enzym, vil man samtidig påvirke de andre.

Sakens kjerne er at epigenetikk handler om påvirkninger fra miljøet som arvematerialet husker, og hvis man endrer metyleringsmønsteret, vil man endre genomets hukommelse og måten det er programmert på. Effekten av dette trenger ikke å vise seg umiddelbart, men kan uttrykkes mange år senere.

Psykiske seineffekter

Szyf trekker også fram et annet skremmende aspekt, nemlig at man før trodde DNA-metylering bare hadde interesse for celler som deler seg. Det rådende dogmet var at DNA-metylering er et så sterkt kjemisk signal at man ikke kan slette det, bortsett fra når celler deler seg uten et enzym som metylerer DNA. I dag vet man bedre.

Forskningen til Szyf og andre har vist at for eksempel nerveceller som ikke deler seg, i stor grad påvirkes av metylering og demetylering, noe som uttrykkes gjennom atferden. Det betyr at hvis man gir et medikament som er ment å senke blodtrykket eller virke på kviser (akne) i huden, kan dette medikamentet samtidig endre graden av metylering i hjernen, og konsekvensene av dette kan føles lenge etterpå. Med andre ord kan det være vanskelig å se en sammenheng mellom medikamentbruk og for eksempel psykiske symptomer. Hvis man endrer metyleringsmønsteret i kjønnscellene, kan effektene overføres til neste generasjoner, såkalt epigenetisk arv.

Perspektivet er tankevekkende og leder til en rekke kritiske spørsmål. Hvordan påvirker tilsynelatende harmløse medikamenter folks fysiske og psykiske helse i det lange løp, og hvilke konsekvenser har dette for våre barn og barnebarn? I dag vet vi altfor lite om dette.

Szyf forteller at man nå har begynt å undersøke på nytt medikamenter som før har vært betraktet som trygge, for å se nærmere på mulige epigenetiske effekter. Her har det åpnet seg et helt nytt felt innen medisinen og farmakologien, og den nye kunnskapen vil trolig endre medisinsk praksis på flere områder. Det positive er at DNA-metylering er lett målbart på alle nivåer i genomet, og Szyf mener man bør ta i bruk dette analytiske verktøyet for å kunne undersøke på en seriøs måte både positive og negative effekter av ikke bare medikamenter, men også andre behandlingsformer og næringsstoffer i maten. Det enkleste er å teste effekten på immunforsvarets celler, som er lett tilgjengelige. Da kan man for eksempel følge den epigenetiske tilstanden til ulike grupper av T-celler før og etter behandling, og sammenlikne dette med en kontrollgruppe.

Næringsmangel endrer programmet

Jeffrey Bland påpeker her at en rekke sekundære plantestoffer i matvarer og kosttilskudd kan påvirke epigenetiske mønster i genomet,13 og at et kosthold som er rik på slike plantekjemikalier, ofte er forbundet med lavere forekomst av autoimmunsykdommer. Det kan skyldes at disse stoffene påvirker enzymer som metylerer DNA og acetylerer histoner og dermed modulerer funksjonen til immunceller. For eksempel kan plantefargestoffer som resveratrol (fra blant annet druer og rødvin), epigallokatekingallat (EGCG, fra blant annet grønn te) og curcumin (fra gurkemeie) endre aktiviteten til enzymer som tilfører eller fjerner acetylgrupper på genomets histoner. Og hvis man endrer histonacetylering, så endrer man samtidig DNA-metylering. Dette har betydning for hvilken effekt for eksempel bær, vin, krydder og te kan ha på mennesker, så vel som inntaket av karbohydrat, protein og fett.

Szyf viser til flere forsøk som har dokumentert at tilgangen på makro- og mikronæringsstoffer kan påvirke metyleringsmønsteret.14,15,16 Blant annet har de undersøkt dette hos bavianer og funnet at matmangel (eller rettere sagt restriktiv tilgang på visse makronæringsstoffer, slik som protein) hos mødre kan medføre endringer i DNA-metylering gjennom hele genomet hos avkommet og forårsake dramatiske endringer i helsetilstanden, noe som ofte manifesterer seg først når dyrene blir voksne. Spørsmålet er hvorfor dette skjer.

En mekanistisk forklaringsmodell går ut på at hvis man begrenser dyrenes tilgang på aminosyrer, vil de samtidig innta færre donorer av metylgrupper som inngår i S-adenosylmetionin (SAM). Dette molekylet kan som sagt hemme enzymer som metylerer DNA og stimulere andre enzymer som demetylerer genomet, og på den måten endre metyleringsmønsteret og uttrykket til en rekke gener. Det samme kan skje ved lavt inntak av mikronæringsstoffer som er rike på metylgrupper, blant annet vitaminer som folat og metylkobalamin (metyl-B12).

En annen forklaringsmodell går ut på at det man ser hos disse dyrene, er en målrettet tilpasning (adaptiv respons) til rådende miljøforhold. Et liv med ubegrenset tilgang på næring stiller nemlig helt andre krav til en organisme enn et liv med mangel på livsnødvendige næringsstoffer.

Best mulig programmert til miljøet 

Når det er næringsmangel, sender miljøet, gjennom mors tilgang på mat, signaler til barnet under fosterutviklinga om at ”du kommer til å få et tøft liv med lite mat, og derfor må du omprogrammere ditt genom for å kunne mestre dette på en best mulig måte”. Ved matmangel vil man øke overlevelsesmuligheten hvis en stor andel av maten lagres som fett fordi man ikke vet når neste måltid dukker opp. Et genom som er programmert for dette, kan dirigere en rekke enzymer (eller genene som koder for disse enzymene) slik at cellene blir insulinresistente og lagrer fett.

På den annen side trenger man et annet genom (eller epigenom) hvis miljøet tilbyr rikelig med næringsstoffer. Da er det fordelaktig med et stoffskifte hvor maten i større grad omdannes til energi og i mindre grad lagres som fett.

Szyf mener at alt fra autoimmunsykdommer, kreft og diabetes type 2 til depresjon og stressrelaterte lidelser er uttrykk for en adaptiv respons som ofte er programmert tidlig i livet gjennom signaler fra miljøet. Disse signalene kan være tilgangen på næringsstoffer, stress hos mødrene under svangerskapet eller det sosiale miljøet som preger barna de første leveåra. Alt dette forteller arvematerialet hva slags verden man møter etter fødselen, og dette kan resultere i sykdom når det er et misforhold mellom det miljøet som genomet er programmert for, og den virkelige verden.

Hos en ape (eller et menneske) som manglet næringsstoffer under fosterutviklinga, men som blir født i en verden med rikelig tilgang på mat hele året, vil misforholdet ofte resultere i overvekt og sykdommer som diabetes type 2. I jungelen ville genomet trolig vært mye bedre tilpasset de rådende forhold. Szyfs budskap stemmer godt overens med flere andre dyrestudier og funn gjort hos menneske.

Preget av det sosiale miljøet

Jeffrey Bland forteller at Szyf har stått bak flere banebrytende prosjekter, blant annet hvordan det sosiale miljøet preger epigenomet.17,18,19 Studiene viser at foreldrenes grad av omsorg for sine barn kan påvirke deres atferd som voksne gjennom epigenetiske effekter. Ifølge Bland sier gjerne folk at ”dette tror jeg ikke noe på. Kom ikke her og fortell meg at signaler fra det sosiale miljøet og andres atferd preger genene på denne måten. Det virker ikke sannsynlig”.

Szyf understreker at dette ikke har noe magisk over seg når man kjenner mekanismene bak fenomenet. Leger og psykologer har lenge visst at familien og det sosiale miljøet tidlig i et barns liv har en uttalt effekt på barnets helse seinere. En av de sterkeste faktorene for helsetilstanden som voksen er blant annet sosioøkonomisk status som barn.

Epidemiologiske studier har også i flere tiår vist at hvis en person skifter fra et dårlig oppvekstmiljø tidlig i livet til et privilegert miljø seinere, har det ikke så stor effekt på helsa som å være privilegert i tidlige barneår. Det betyr at privilegier tidlig i livet og fravær av sosialt stress har en gjennomgripende effekt på helsetilstanden. Spørsmålet er hvordan og hvorfor dette skjer. Her trengs det mer kunnskap om mekanismer som kan forklare slike sammenhenger. DNA-metylering ser helt klart ut til å spille en vesentlig rolle.

Studier indikerer at miljøet i livmora under svangerskapet aktiverer biokjemiske veier og nettverk av nerver i hjernen med epigenetiske effekter. For eksempel reagerer signalmolekylet serotonin på såkalte belønningsveier, og dette aktiverer en serie hendelser i kritiske celler, for eksempel i hippocampus. Dette kan resultere i epigenetisk programmering (endret metylering eller demetylering) av et sett gener.

Unger som får god pleie av sine foreldre, reagerer med å skille ut mye serotonin. Det høye serotoninnivået virker på spesielle mottakermolekyler (reseptorer) som utløser signalkjeder inni cellene, det vil si en serie reaksjoner (som regel fosforylering av proteiner inni cellene) som i neste omgang kan aktivere spesielle molekyler kalt transkripsjonsfaktorer (transkripsjon = avskrift, kopiering). Disse kan avlese adresser i genomet og bringe dit enzymer som metylerer gener eller modifiserer kromatinet på andre måter. Dermed programmeres genomet i henhold til det primære signalet. Szyf mener dette høres fornuftig ut. På denne måten kan mora programmere ungene til den verden de må forholde seg til.

En god eller ond verden? 

Hvis det er en tilværelse full av stress og mora signaliserer dette til ungen gjennom manglende omsorg, utløses mindre serotonin i hjernen, noe som forteller at livet er ingen dans på roser: ”Verden rundt deg er full av personer med dårlige hensikter, og du bør helst være stresset og engstelig, for ellers blir du skutt!”

Hvis mora på den andre sida signaliserer at livet er trygt og privilegert gjennom god omsorg, øker serotoninnivået, og det skrur på de enzymene som forteller genomet at ”livet er bra, så det finnes ingen grunn til å være stresset og engstelig”.

Szyf kaller dette en adaptiv respons (tilpasset svar), og beskriver det som en fantastisk måte naturen tillater vårt fikserte arvemateriale å fungere i verden på. Og effekten er ikke bare begrenset til hjernen – trolig preges hele kroppen av signaler fra det sosiale miljøet.

Szyf og medarbeidere har gjennomført studier hvor de undersøkte blodceller, blant annet T-celler, og hvordan disse ble preget av sosial motgang tidlig i livet. Resultatene viste et metyleringsmønster hos voksne individer som er forbundet med nettopp sosial nød i ung alder. Hvorfor skulle så T-cellene respondere slik?

Ifølge Szyf skyldes dette trolig at hjernen og immunforsvaret er nært forbundet og inngår i en evolusjonær ”pakkeløsning”. Hvis verden er ond, vil det trolig også være masse mikrober rundt deg som du må hanskes med. Stress og immunsystemet har alltid gått hånd i hånd.

Endret stressrespons

Szyf viser til dyrestudier som har dokumentert at det sosiale miljøet og graden av omsorg tidlig i livet preger dyrenes atferd og stressrespons senere.20 Hos rotter har man sett at reaksjonen på stress som voksne henger sammen med hvor mye de som unger ble slikket og stelt av mor. Forskerne har vist at unger som ble slikket mer, hadde et annet epigenetisk program (metyleringsmønster) enn unger som ble slikket mindre.

For å avklare om bedre stresshåndtering hos dyra virkelig skyldtes mors atferd (epigenetikk) og ikke bare bedre gener (genetikk), ble unger fra samme mor delt i to grupper og fostret opp av hver sin mor – én som hadde for vane å slikke mye og stelle ungene godt, og én som var mindre opptatt av dette. Resultatene viste at mors atferd var den avgjørende faktoren som ble nedarvet. Tilsvarende eksperimenter med aper har gitt samme resultat.

Forskninga har altså vist at det ikke er genene i seg selv som bestemmer hvordan dyr oppfører seg som voksne og steller sine egne unger, men atferden som de blir eksponert for tidlig i livet, og som programmerer genene deres på en spesiell måte. Her er det snakk om å overføre en fenotype mellom generasjoner uten at kjønnscellene er involvert, et eksempel på epigenetisk arv. 

Krigens implikasjoner

Bland trekker trådene til områder i verden preget av krig og spør hvilke konsekvenser dette kan ha sett i lys av epigenetiske mekanismer. Szyf understreker det faktum at krig påvirker mennesker og samfunn lenge etter at krigshandlingene er avsluttet, og at grupper med barn som har vokst opp med en tilværelse preget av krig og konflikter, vil bli annerledes voksne.

En aggressiv atferd blir nedarvet og forsterket fra generasjon til generasjon, og hvis man skal være i stand til å bryte denne onde sirkelen av aggresjon, nytter det lite å bruke mer penger på FN-styrker. I stedet må man forsøke å endre barnas miljø i positiv retning, for eksempel ved å la kvinner undervise dem helt fra de er små og skjerme dem mot krigens og voldens herjinger, så langt det lar seg gjøre. Hvis man overfører foreldrenes aggresjon til barna, blir det som regel meget vanskelig å endre deres atferd som voksne, delvis på grunn av epigenetiske mekanismer som programmerer arvematerialet.

Overgrep mot barn

Szyf refererer her til forskning som har undersøkt hvordan spesielle mottakere (reseptorer) i hjernen blir preget når barn utsettes for overgrep.21 I en studie publisert i Nature Neuroscience i 2009 ønsket en gruppe forskere, inkludert Szyf, å overføre det som var funnet hos rotter til mennesker. Problemstillinga var om de kunne påvise et metyleringsmønster i hjernen hos voksne individer som hang sammen med overgrep i barndommen.

De studerte tre grupper med hjerner fra døde mennesker. Den ene gruppa var personer som hadde begått selvmord, og som påviselig hadde vært utsatt for overgrep i barndommen. Den andre gruppa bestod av personer som hadde tatt sitt eget liv uten en forhistorie med overgrep. Kontrollgruppa var personer som hadde dødd ved et uhell, og som ikke hadde vært utsatt for overgrep som barn.

I første omgang viste analysene tydelige forskjeller i DNA-metylering på gener som koder for reseptorer som aktiveres av glukokortikoider, det vil si binyrebarkhormoner, hvorav stresshormonet kortisol er det viktigste. Da de senere analyserte andre deler av genomet, fant de over alt vesentlige forskjeller som kan kobles til overgrep i tidlig barndom.

Funnene indikerer at det man gjør mot barna, setter ”spor” eller memoreres i hjernen gjennom epigenetiske mekanismer og kan prege atferden deres resten av livet hvis man ikke klarer å omprogrammere genomet. Også i dette tilfellet mener Szyf det handler om et tilpasset svar. Overgrep mot barnet er et signal som forteller at ”dette er virkelig en ond verden”, og hjernen (og resten av kroppen) programmeres i henhold til dette for å mestre situasjonen best mulig. Hvis barnet tilhører et sivilisert samfunn, vil det oppstå et dyptgripende misforhold mellom tilpasningsprogrammet og den virkelige verden utenfor arenaen hvor overgrepene har skjedd, noe som kan munne ut i psykiske lidelser og atferdsvansker.

Szyf understreker at uansett hva vi gjør, har en effekt og blir memorert, og ingen ting er i realiteten forbigående. Man må gjøre noe aktivt til rett tid for å endre programmet – og verden.

Nytt perspektiv på medisinen

Hvis vi skal gjøre et forsøk på å oppsummere Szyfs budskap, kan vi begynne med å si at cellene husker det vi har opplevd, og minnene ligger lagret dypt i kjernen av oss og preger vår atferd, stressrespons og sykdomshistorie resten av livet. Og kanskje viktigst av alt – deler av denne historien blir overført til neste generasjoner og vil prege deres liv hvis vi ikke gjør noe for å endre programmet som kjører.

Dette perspektivet virker både skremmende og optimistisk på samme tid. Optimismen ligger i det terapeutiske potensialet det gir å arbeide med et arvemateriale som er mye mer plastisk enn det man tidligere har beskrevet.

På en konferanse om ernæringsmedisin og menneskets individualitet i Phoenix (USA) i 2008, kom Peter D’Adamo, den naturopatiske legen som står bak bøkene om blodtypedietten, med følgende budskap: I lys av kunnskapen om epigenetiske mekanismer vet man nå at en lege eller terapeut ikke bare behandler den aktuelle pasienten, men også hans eller hennes etterkommere.

Dette gir et helt nytt perspektiv på læresetningene fra de hippokratiske skriftene som enhver lege i Norge må avlegge ed på. Vi får dermed håpe at den nye kunnskapen om epigenetikk vil endre helsevesenet og medisinsk praksis til det beste for pasientene i årene som kommer, og at alle som arbeider med barn, erkjenner den nye betydningen av gode, trygge oppvekstvilkår.

Kilder:

1.  Se www.jeffreybland.com.

2.  Se www.functionalmedicine.org.

3.  Allis CD, Jenuwein T, Reinberg D mfl. (red.). Epigenetics. New York: Cold Spring Harbor, 2007.

4.  Eccleston A mfl. Epigenetics. Nature 2007; 447: 395.

5.  Bird A. Perceptions of epigenetics. Nature 2007; 447: 396-8.

6.  Functional Medicine Update. November 2010, vol. 30, nr. 11. Gig Harbor, WA: Synthesis by Jeffrey Bland, PhD, 2010. jeffreybland.com (22.04.2011).

7.  Szyf M. DNA methylation and cancer therapy. Drug Resistance Updates 2003; 6: 341-53.

8.  Szyf M. Targeting DNA methylation in cancer. Ageing Research Reviews 2003; 2: 299-328.

9.  Szyf M, Pakneshan P, Rabbani SA. DNA demethylation and cancer: therapeutic implications. Cancer Letters 2004; 211: 133-43.

10.  Szyf M. Epigenetic therapeutics in autoimmune disease. Clinical Review of Allergy and Immunology 2010; 39: 62-77.

11.  Szyf M. The dynamic epigenome and its implications in toxicology. Toxicol Sci. 2007; 100: 7-23.

12.  Csoka AB, Szyf M. Epigenetic side-effects of common pharmaceuticals: a potential new field in medicine and pharmacology. Med Hypotheses. 2009; 73: 770-780.

13.  Choi S-W, Friso S (red.). Nutrients and epigenetics. New York: CRC Press, 2009.

14.  Unterberger A, Szyf M, Nathanielsz PW mfl. Organ and gestational age effects of maternal nutrient restriction on global methylation in fetal baboons. J Med Primatol. 2009; 38: 219-227.

15.  Burdge GC mfl. Epigenetic regulation of transcription: a mechanism for inducing variations in phenotype (fetal programming) by differences in nutrition during early life? British Journal of Nutrition 2007; 97: 1036-46.

16.  Waterland RA, Jirtle RL. Transposable elements: Targets for early nutritional effects on epigenetic gene regulation. Molecular and Cellular Biology 2003; 23: 5293-300.

17.  Szyf M, McGowan P, Meaney MJ. The social environment and the epigenome. Environ Mol Mutagen. 2008; 49: 46-60.

18.  Szyf M, Weaver I, Meaney M. Maternal care, the epigenome and phenotypic differences in behavior. Reproductive Toxicology 2007; 24: 9-19.

19.  Szyf M. The early life environment and the epigenome. Biochim Biophys Acta 2009; 1790: 878-85.

20.  Meaney M, Szyf M, Seckl JR. Epigenetic mechanisms of perinatal programming of hypothalamic-pituitary-adrenal function and health. Trends in Molecular Medicine 2007; 13: 269-77.

21.  McGowan PO, Sasaki A, D’Alessio AC mfl. Epigenetic regulation of the glucocorticoid receptor in human brain associates with childhood abuse. Nat Neurosci. 2009; 12: 342-8.

22.  Lee C. Intervju med Moshe Szyf: Moshe Szyf, James McGill professor of Pharmacology and Therapeutics. McGill Reporter 1.4.2009. http://publications.mcgill.ca/reporter/2009/04/moshe-szyf-james-mcgill-professor-of-pharmacology-and-therapeutics/ (22.4.2011).

You may also like
Myseprotein
Bikarbonat
Kollagen
Jevninger

Legg igjen et svar